Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è una delle forme di cancro al seno più aggressive e difficili da trattare, ma un nuovo studio condotto dalla Weill Cornell Medicine suggerisce un modo sorprendente per impedirne la diffusione. I ricercatori hanno scoperto che un enzima chiamato EZH2 induce le cellule TNBC a dividersi in modo anomalo, consentendo loro di trasferirsi in organi distanti. Lo studio preclinico ha anche scoperto che i farmaci che bloccano EZH2 potrebbero ripristinare l’ordine nelle cellule in divisione e ostacolare la diffusione delle cellule TNBC. I risultati mettono in discussione l’idea popolare secondo cui i trattamenti contro il cancro dovrebbero amplificare gli errori di divisione cellulare già presenti nelle cellule tumorali oltre il punto di rottura per indurre la morte cellulare. Quando le cellule normali si dividono, i cromosomi vengono duplicati e divisi equamente in due cellule figlie.
Questo processo va in tilt in molte cellule tumorali, portando a instabilità cromosomica: troppi, troppo pochi o cromosomi confusi in più cellule figlie. Circa il 5% delle cellule di un tumore primario TNBC ha un’alta probabilità di metastatizzare e queste cellule presentano caratteristiche uniche come un metabolismo diverso, una maggiore instabilità cromosomica e un’epigenetica alterata, ovvero modifiche al DNA o alle proteine ad esso associate. Il team di scienziati ha individuato un fattore che potrebbe innescare le metastasi in queste particolari cellule tumorali: EZH2. Questa proteina normalmente modifica il modo in cui il DNA viene impacchettato nelle cellule. Ma i tumori spesso dirottano EZH2 aumentandone la produzione. Nel TNBC, questa sovrapproduzione porta al silenziamento di geni chiave necessari per la corretta segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare e a errori dilaganti.
Analizzando i dati di pazienti con tumore al seno, i ricercatori hanno scoperto che le pazienti con livelli più elevati di EZH2 presentavano anche cellule tumorali con maggiori alterazioni cromosomiche. Ciò ha fornito indizi per ulteriori esperimenti di laboratorio. Mentre l’inibizione di EZH2 con tazemetostat, un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di alcuni tumori, riduceva l’instabilità cromosomica nelle linee cellulari, l’aumento dei livelli di EZH2 aumentava geneticamente gli errori nella divisione cellulare. Inoltre, modelli murini con elevati livelli di EZH2 e instabilità cromosomica nei tumori primari mostravano un aumento delle metastasi polmonari rispetto ai tumori privi di EZH2, confermando un legame diretto tra livelli di EZH2, instabilità cromosomica e metastasi. Ma in che modo EZH2 determinava l’instabilità?
Il team ha scoperto che EZH2 silenzia il gene Tankyrase 1, che normalmente garantisce il corretto funzionamento del meccanismo di separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Questo innesca una reazione a catena: la diminuzione di Tankyrase 1 provoca l’accumulo eccessivo di un’altra proteina chiamata CPAP. Questo induce i centrosomi cellulari, strutture che separano i cromosomi, a moltiplicarsi in modo incontrollato, portando a divisioni difettose in tre o più cellule figlie. Successivamente, gli scienziati hanno dimostrato che l’inibizione di EZH2 ripristinava l’equilibrio, riducendo significativamente le metastasi nei modelli preclinici. Pertanto, gli inibitori di EZH2 potrebbero essere i primi farmaci in grado di sopprimere direttamente l’instabilità cromosomica in seno alle cellule maligne.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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