Il PANoptosoma NRLP12: svelato il mistero di come il sangue fuori posto uccide le cellule

Molte malattie infettive e infiammatorie, tra cui la malaria o le infezioni da coronavirus e l’anemia falciforme, causano la rottura dei globuli rossi e la fuoriuscita del loro contenuto. per lo più emoglobina. Nel flusso sanguigno, l’emoglobina si scompone rilasciando il gruppo cofattore eme. Le suddette condizioni, che possono includere l’ictus emorragico, possono causare la rottura dei globuli rossi, un processo chiamato emolisi. L’eme libero può causare infiammazioni significative e danni agli organi, portando a morbilità e mortalità. I ricercatori del St. Jude Children’s Research Hospital hanno scoperto che NLRP12, un recettore per il riconoscimento del modello immunitario innato, è la molecola chiave responsabile dell’induzione della morte e della patologia delle cellule infiammatorie in risposta all’eme combinato con altri danni cellulari o infezioni.

Gli scienziati sanno da decenni che l’emolisi porta a danni agli organi, ma il meccanismo alla base della patologia della malattia non era chiaro. La famiglia NLR contiene proteine che sono note per essere importanti nelle malattie da anni, ma ciò a cui molte di queste proteine rispondono per l’attivazione e come questo influisce sulla patologia è rimasto un mistero. Per fare un esempio, ci sono voluti 20 anni di ricerca del trigger di NLRP12 e della specifica via di segnalazione che ha attivato, per scoprire che l’eme, combinato con componenti specifici dell’infezione o del danno cellulare, può attivare NLRP12 per guidare la morte e la patologia delle cellule infiammatorie nella malattia. Il gruppo St. Jude ha dimostrato che NLRP12 era la molecola immunitaria innata cruciale che guida la risposta di morte cellulare infiammatoria indotta dall’eme.

Ma l’eme da solo non era sufficiente per indurre l’espressione NLRP12 e avviare il successivo processo di morte cellulare. Un altro componente simultaneo, ad esempio da un’infezione (un modello molecolare associato a un patogeno o PAMP) o un danno cellulare come il rilascio di citochine, era necessario anche per innescare la produzione di NLRP12 e la morte cellulare. Due tipi di segnali entrano nella cellula e quindi NLRP12 coinvolge molte altre proteine ​​come organizzatore per guidare la morte cellulare. I ricercatori hanno dimostrato che NLRP12 recluta queste altre molecole per creare un PANoptosoma, un complesso che induce una forma di morte cellulare infiammatoria immunitaria innata chiamata PANoptosi. Il PANoptosoma contiene molte proteine, tra cui l’inflammasoma e i componenti specifici caspase-8 e RIPK3 che guidano la morte cellulare.

È noto che l’eccessiva attivazione di PANoptosis porta a malattie infiammatorie. Pertanto, NLRP12 è un ponte diretto dall’emolisi alla malattia infiammatoria. I ricercatori hanno anche scoperto che NLRP12 era altamente espresso in pazienti con varie malattie, comprese malattie tradizionalmente emolitiche, come l’anemia falciforme e la malaria, e infezioni, come SARS-CoV-2, influenza e polmonite batterica. Quando i ricercatori hanno eliminato il gene Nlrp12 nei topi, questi non hanno più ceduto al danno d’organo in un modello di malattia emolitica. Insieme, i risultati hanno mostrato che la PANoptosi mediata da NLRP12 è un fattore chiave di morbilità e mortalità. Questi risultati hanno importanti implicazioni non solo nella malattia emolitica, ma anche nelle infezioni e in altre condizioni in cui si verifica l’emolisi.

La ricerca ha collegato le mutazioni genetiche in NLRP12 a diverse malattie. Precedenti studi hanno anche dimostrato che la morte cellulare, caratterizzata dall’attivazione di molecole necroptotiche e apoptotiche, può essere indotta dall’eme più potenti citochine come il TNF-alfa. È esattamente ciò che accade per l’attivazione di NLRP12. L’eccesso di TNF-alfa circolante è una caratteristica sia delle malattie infettive che infiammatorie, suggerendo che NLRP12 potrebbe avere un ruolo nella morte cellulare mediata dall’eme sia nelle infezioni che nelle malattie infiammatorie. Ora che in questo studio sono state identificate la regolazione e la funzione di NLRP12 nella morte cellulare infiammatoria, è possibile progettare potenziali farmaci per prevenire la morte cellulare nelle malattie infiammatorie in cui è coinvolto il PANoptosoma.

Oltre alle malattie infiammatorie intestinali o condizioni autoimmuni come lupus o sclerodermia, queste informazioni potrebbero essere applicate più specificamente all’ictus cerebrale emorragico. In tal frangente, basti pensare che attualmente l’ictus colpisce più di 800.000 europei ogni anno. Nel 20% dei casi è di tipo emorragico e mortale nel 70% entro poche settimane.

• A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sundaram B, Pandian N, Mall R et al. Cell 2023 May 29: in press.

Sundaram B et al. Immunohorizons. 2022 Mar 17; 6(3):243-252.

Wang Y, Pandian N, Han JH et al. Mol Life Sci. 2022; 79(10):531.

Christgen S et al. Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 29; 10:237.