Home RICERCA & SALUTE Prozac e Zoloft: perchè ci stanno tanto prima di dare sollievo?

Prozac e Zoloft: perchè ci stanno tanto prima di dare sollievo?

La depressione comporta un pesante onere sanitario globale. Secondo l’indagine sulla salute della comunità canadese del 2012, il 4,7% degli intervistati ha riferito sintomi di depressione maggiore. Uno studio del 2014 ha rilevato che il disturbo depressivo maggiore colpisce il 7% della popolazione mondiale e il 16% della popolazione statunitense. Per le persone che soffrono di depressione, un giorno senza trattamento può sembrare una vita. Un nuovo studio spiega perché gli antidepressivi più comunemente prescritti possono richiedere fino a sei settimane per avere un effetto. I risultati potrebbero un giorno portare a farmaci più efficaci e più veloci. Si ritiene che la carenza di serotonina sia una causa della depressione. I farmaci antidepressivi più comuni sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inclusi Prozac e Zoloft, che bloccano l’assorbimento della serotonina del neurotrasmettitore, aumentando la quantità di serotonina attiva nel cervello in qualsiasi momento. Mentre gli SSRI sono stati usati per trattare la depressione da decenni, esattamente come funzionano è stato un mistero. Un’altra domanda è stata il ritardo degli effetti comportamentali per settimane o mesi, nonostante l’impatto farmacologico immediato.

Per comprendere meglio gli SSRI e il loro effetto sul cervello, il laboratorio di Paul Greengard, presso la Rockefeller University di New York, ha collaborato con Adrien Peyrache, ricercatrice presso il Neurological Institute e Hospital della McGill University di Montreal. Alcuni anni fa il laboratorio di Greengard stabilì che una proteina chiamata p11 (S100A10) gioca un ruolo chiave nei comportamenti depressivi. Questa proteina è fortemente espressa in una particolare sottoclasse di neuroni nell’ippocampo, le cellule con colecistochinina (CCK). Questi piccoli neuroni svolgono un ruolo chiave nel bilanciare l’eccitazione e l’inibizione della rete, e hanno un numero molto più alto di recettori per la serotonina rispetto agli altri neuroni dell’ippocampo. Ciò ha portato il primo autore Lucian Medrihan a credere che l’esame dei neuroni CCK potesse aiutarli a saperne di più su come funzionano gli SSRI. I ricercatori hanno scoperto che la serotonina normalmente inibisce i neuroni CCK, portando ad un’attività ben bilanciata nell’ippocampo. L’inibizione artificiale del CCK determina gli stessi effetti antidepressivi degli SSRI, suggerendo che queste cellule possono essere un obiettivo promettente per lo sviluppo di farmaci antidepressivi ad azione rapida.

Il risultato di un precedente lavoro è stato effettivamente rafforzato. Un anno prima, il team ha dimostrato che nello striato ventrale, la serotonina modula il controllo dell’umore e la risposta del piacere, mentre nello striato dorsale, il 5-HT regola il comportamento motorio. Nei topi, la serotonina depolarizza (invio di messaggi) interneuroni colinergici dello striato dorsale, mentre iperpolarizza (blocco dei messaggi) quelli nella parte ventrale, agendo su diverse isoforme del recettore 5-HT. Nella stessa regione, 5-HT1A (un recettore postsinaptico) e 5-HT1B (un recettore presinaptico) sono altamente espressi. La modulazione inibitoria di 5-HT1B è mediata da p11, una proteina associata al disturbo depressivo maggiore. Quando i ricercatori hanno eliminato il recettore 5-HT1B dal corpo striato, i topi hanno sviluppato un comportamento simile all’anedonia. Inoltre, gli autori hanno dimostrato che il trattamento acuto e cronico con gli SSRI ha effetti sorprendentemente diversi. La serotonina attiva diversi recettori a seconda della durata del trattamento; e il trattamento a lungo termine riorganizza l’attività neurale, che il trattamento a breve termine non effettua. Questo potrebbe spiegare perché gli SSRI impiegano molto tempo ad avere un effetto psicologico, nonostante alcune veloci risposte fisiologiche.

Il trattamento acuto SSRI induce un immediato effetto antidepressivo nei roditori. Tuttavia, anche se alcuni effetti positivi immediati sono stati notati nei pazienti, questi farmaci raggiungono il loro pieno effetto antidepressivo solo dopo un considerevole ritardo. Oltre al 5-HT2A, entrambi i recettori 5-HT1B e 5-HT5B, che sono altamente espressi nei neuroni CCK, sono stati “silenziati” a livello genico dopo il trattamento cronico con SSRI. “Abbiamo scoperto un aspetto importante di come questi farmaci alleviano i sintomi depressivi, ma c’è ancora molto da fare”, dice Peyrache. “Districando alcuni dei processi al centro dei meccanismi, speriamo di aprire strade per trattamenti futuri che si concentreranno maggiormente sulla specifica area del cervello e sulla classe cellulare coinvolta, piuttosto che su un’ampia azione generalizzata. I nostri risultati mostrano che gli effetti antidepressivi acuti dipendono dal 5-HT1BR nei neuroni CCK, suggerendo che un approccio specifico per le cellule di tipo specifico e l’isoforma 5-HTR può consentire l’identificazione di antidepressivi ad azione rapida. I farmaci più mirati spesso hanno anche effetti collaterali meno gravi”.

Una migliore comprensione degli SSRI può migliorare la vita di milioni di persone entro un giorno, portando a trattamenti più rapidi e più efficaci.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Medrihan L et al., Greengard P. Neuron 2017 Aug 2; 95(3):564-576.

Milosevic A et al., Greengard P. J Comp Neurol. 2017; 525(4):955. 

Virk MS et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2016 Jan 19; 113(3):734-39.

Gonzales KK, Smith Y. Ann N Y Acad Sci. 2015 Sep; 1349:1-45.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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