venerdì, Settembre 29, 2023

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Bioflavonoidi: i nuovi modulatori del cancro sotto indagine

La comunità scientifica ha universalmente riconosciuto il potere chemiopreventivo della classe di molecole note al pubblico come polifenoli o bioflavonoidi. Questo termine sta ad indicare delle molecole a carattere aromatico, dotate di azioni biologiche molto potenti, che esercitano effetti protettivi contro il danno dei radicali liberi ossidanti (ROS). A parte neutralizzare i ROS, è noto che i polifenoli hanno dei bersagli cellulari ben precisi. Si tratta solitamente di enzimi deputati alla produzione di mediatori dell’infiammazione (es. ciclo-ossigenasi), al catabolismo delle sostanze azotate (es. xantina ossidasi), enzimi che degradano strutture portanti (come collagenasi ed elastasi) e proteine di segnale intracellulare. Molto spesso queste ultime sono a capo della rete di dialogo che permette alla cellula di interpretare tutti i segnali esterni. Alcune di esse servono a innescare segnali di infiammazione, altre a stimolare la proliferazione cellulare, altre a segnalare la presenza di stress esterni, altre ancora servono alle specializzazioni cellulari nei diversi tessuti.

Una classe particolare di chinasi è quella deputata al controllo di enzimi direttamente connessi al metabolismo energetico. Una di queste è la AMPK-alfa, un sensore diretto della quantità di energia, che viene attivata direttamente dalla forma scarica dell’ATP, ossia l’AMP. Questa chinasi si attiva soprattutto nel digiuno, quando una buona parte delle scorte energetiche viene esaurita. Circa un decennio fa è stato scoperto che le cellule tumorali sono sensibili all’attivazione di questa proteina. Da quel momento gli sforzi della ricerca si sono concentrati a trovare delle sostanze, preferibilmente naturali, che potessero agire come l’AMP e “far morire di fame” le cellule tumorali. Infatti, l’attivazione sostenuta della AMPK-alfa può condurre alla morte delle cellule neoplastiche. E’ stato anche un caso l’avere scoperto che un attivatore di questa proteina è la metformina, una farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete tipo 2. Tuttavia, per ottenere un buon margine di maneggevolezza terapeutica, bisognerebbe avere a disposizione un farmaco che possa attivare la AMPK-alfa con dosaggi molto più bassi di quelli richiesti dalla metformina (1 grammo, in media).

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Ci si è rivolti, perciò, alla Natura esplorando miriadi di composti naturali molti dei quali dotati di azione chemiopreventiva sui tumori. Una classe di questi è proprio quella dei polifenoli e fortunatamente alcuni di questi sono in grado di attivare la AMPK, sia in modo diretto che indiretto. Uno di questi è il bioflavonoide quercetina, contenuta in alimenti come cipolle, spinaci, frutti di bosco, fragole, mele e altri vegetali di colore scuro. Originariamente, la quercetina fu intensamente studiata perché condizionava molte proteina-chinasi ed altri enzimi regolatori della duplicazione cellulare e dell’infiammazione. Più recentemente, è stato scoperto che può attivare la AMPK-alfa in modo indiretto, e questo aggiunge ulteriori meccanismi d’azione ai suoi effetti antitumorali già noti. Anche il resveratrolo, un polifenolo contenuto nell’uva e nel vino, e dotato di azioni protettive nei confronti delle cardiovasculopatie e delle patologie tumorali in generale, fra i suoi meccanismi di azione sembra enoverare il condizionamento della AMPK.

Una volta innescata la AMPK-alfa in seno alle cellule tumorali, si attiva un programma metabolico che conduce ad un fenomeno chiamato autofagia. In breve, le cellule degradano da loro stesse dei componenti strutturali (proteine, lipidi, ecc.) fino ad un estremo che può arrivare alla morte cellulare. Questo meccanismo si dimostra estremamente conveniente per distruggere una massa tumorale, rispetto all’impiego di farmaci chemioterapici con effetti collaterali che tutti ben conoscono. Un effettore a valle della AMPK-alfa è una proteina, chiamata mTOR, che controlla alcuni passaggi della sintesi generale delle proteine cellulari. La sua attività è molto elevata nelle cellule neoplastiche, ragion per cui negli ultimi anni è diventano un bersaglio molto interessante per la terapia dei tumori. Appartiene alla famiglia delle proteina-chinasi e caso voglia che essa risulti molto sensibile ad alcuni bioflavonoidi chemiopreventivi.

Uno di questi è l’apigenina, che è abbondante nelle arance, nelle mele, nelle ciliegie e negli ortaggi come broccoli, cipolle, peperoni verdi, sedano e pomodori. E’ presente anche nel vino e nel thè. L’apigenina è un buon induttore di enzimi detossificanti di molti agenti cancerogeni ed anche un agente anti-infiammatorio. Fra le proteine che può condizionare vi sono proteina-chinasi mitogeniche (ERKs) e la stessa mTOR, potendo attivare anche la kinasi AMPK-alfa. Un secondo bioflavonoide che condiziona la via PI3K-mTOR è la fisetina, che è abbondante in vegetali come fragole, mele, cachi e cipolle. La fisetina è un riconosciuto agente antineoplastico: è efficace in vitro su cellule tumorali di polmone, prostata ed intestino crasso; mostra altresì effetto su cellule di melanoma e mieloma multiplo. L’interferenza con mTOR nelle cellule normali può solo tradursi in un ritardo della sintesi proteica generale. Nelle cellule tumorali, invece, la sintesi proteica permette l’espressione di molti oncogeni: la sua inibizione, di conseguenza, ha ripercussioni molto più severe sulla vitalità cellulare.

Se il blocco della sintesi proteica diventa protratto, le cellule tumorali attivano un suicidio cellulare programmato (apoptosi), perché non viene loro permesso di sfuggire al programma metabolico innescato a monte dalla AMPK-alfa, o conseguente alla soppressione della sintesi proteica. Diventa chiaro che questa modalità di lotta alla massa tumorale è praticamente esente da farmaci e sfrutta le potenzialità dello stesso metabolismo tumorale. Come si può vedere, inoltre, i bioflavonoidi citati fanno parte di alimenti che sono la base della notissima “dieta mediterranea”, che esercita effetto anti-infiammatorio e preventivo sul rischio associato alle cardiovasculopatie ed alle patologie tumorali. Se prima l’azione antiossidante dei polifenoli era incentrata sulla semplice neutralizzazione dei radicali liberi (ROS) o sull’antagonismo sterile di proteine segnale, queste ultime scoperte fanno capire che un effetto biologico molto difficilmente segue il vecchio dogma una molecola – un bersaglio. Solo l’unione fa la forza e l’esecuzione di un fenomeno dipende sempre da fattori multipli che si integrano fra loro.

Ovviamente, se si escludono le sorprese e quello che non si conosce……

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Deeba N et al. Anticancer Agents Med Chem 2013; 13(7):995-1001.

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Zhou Q et al. Future Oncology 2011; 7(10):1149-67.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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