Lavorando con le cellule cresciute in laboratorio, i ricercatori di Johns Hopkins hanno identificato un percorso biochimico che consente una struttura all’interno delle cellule, chiamata apparato di Golgi, per combattere lo stress causato dai radicali liberi e dagli ossidanti. Il team di ricerca ha dimostrato che questo percorso può essere attivato da un farmaco chiamato monensina, che viene comunemente usato come antibiotico nei mangimi per animali. Il Golgi è meglio conosciuto per il suo ruolo come centro di spedizione e smistamento della cellula, trasportando le proteine nelle loro posizioni appropriate. Tuttavia, la struttura a forma di nastro è anche uno dei primi soccorritori dello stress cellulare e aiuta a proteggere la cellula producendo cisteina, un amminoacido fondamentale delle proteine che costituiscono il nostro corpo, incluso il glutatione (il maggiore antiossidante naturale). Quando una cellula è esposta alla privazione della cisteina e allo stress ossidativo, la cellula invia l’allarme a produrre più cisteina per creare il glutatione, che combatte lo stress ossidativo legandosi e neutralizzando gli agenti ossidanti. I ricercatori sapevano che un processo simile è iniziato dal Golgi quando viene esposto a monensin, un antibiotico che induce lo stress del Golgi. I risultati, dicono, potrebbero aiutare gli scienziati a sviluppare nuovi modi per proteggere le cellule dal tipo di stress ossidativo legato alla malattia di Huntington.
La malattia di Huntington è una sindrome genetica deleteria con un esordio tipico nell’età adulta avanzata (> 40 anni) ed è sostanzialmente una neurodegenerazione di alcune aree del cervello. Lungo molti sforzi per trovare una terapia appropriata, molti meccanismi biologici e cellulari dietro la malattia sono ancora oscuri. Il Dott. Bindu Paul, MS, PhD e Juan Sbodio, PhD, della Facoltà di Medicina dell’Università Johns Hopkins, Dipartimento di Neuroscienze, dicono: “Normalmente, lo stress ossidativo elevato non è buono per le cellule, poiché può compromettere le loro naturali risposte protettive. Abbiamo scoperto che siamo in grado di migliorare un percorso che protegge le cellule con un metodo simile alla vaccinazione. Dando una dose più bassa e meno potente del fattore di stress, è possibile aumentare la risposta della cellula in modo che abbia una reazione robusta alla minaccia reale in seguito”. Per comprendere meglio gli effetti del farmaco, gli scienziati hanno bagnato le cellule a basse dosi di monensin, che, a dosi elevate, è noto per spezzare il Golgi. I ricercatori hanno scoperto che dopo il trattamento, le proteine PERK, ATF4 e cistationina- liasi (CSE) – l’enzima che sintetizza la cisteina – sono stati espressi in livelli elevati, rispetto alle cellule non trattate.
Ricerche precedenti hanno collegato la bassa produzione di CSE alla malattia di Huntington. Ricerche precedenti del laboratorio del Dr. Snyder hanno scoperto che il fattore di trascrizione ATF4 è disturbato nelle cellule neuronali della malattia di Huntington. La proteina poteva ripristinare la sua funzione solo se ai neuroni venivano riforniti con alcuni antiossidanti (Sbodio JI et al 2016). Anche prima il team ha scoperto che l’espressione della CSE era compromessa nei neuroni di Huntington (Paul BD et al., 2014). Per questo motivo, i ricercatori ritengono che i neuroni con la malattia di Huntington non possono contrastare pericolosi radicali liberi ossidanti e sono a rischio di morire per stress. I ricercatori volevano scoprire se esistesse un modo per aumentare la produzione di cisteina nelle cellule afflitte per proteggerli. Di conseguenza, hanno dato ai neuroni del topo coltivati che imitavano la malattia di Huntington umana, una piccola dose di monensina ma togliendo la cisteina dal brodo di coltura. Le cellule trattate con monensina sono cresciute normalmente per 7-9 giorni durante l’esperimento, mentre quelle non trattate sono invecchiate, riferisce il team. I ricercatori hanno anche scoperto che questo percorso di risposta allo stress inizia un altro percorso che crea acido solfidrico (H2S), un gas e regolatore di alcuni processi neuronali. Dettagli del percorso, che coinvolge la risposta di una serie di proteine, sono riportati negli atti della rivista Proceedings National Academy of Sciences (PNAS U.S.A.).
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni specifiche
Paul BD, Sbodio JI, Snyder SH. Trends Pharmacol Sci. 2018; Mar 9.
Sbodio JI et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2018 Jan 23;115(4):780-785.
Sbodio JI et al. Proc Natl Acad Sci USA 2016 Aug 2; 113(31):8843-48.
Paul BD et al., Snyder SH. Nature. 2014 May 1; 509(7498):96-100.