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Mielodisplasia: cosa è, come si complica e quali sono le cure da fare

Introduzione

La sindrome mielodisplastica (MDS) viene anche definito “disturbo da insufficienza del midollo osseo” ed è un tipo di tumore del sangue. LA MDS danneggia le cellule staminali del midollo osseo, portando a un basso numero di uno o più tipi di cellule del sangue. Circa 13000 persone vengono diagnosticate con MDS negli Stati Uniti ogni anno. La maggior parte di quelli a cui è stata diagnosticata ha 65 anni o più. Le prospettive per le persone con MDS variano in ciascun caso.

Eziologia: mutazioni genetiche

Le anomalie cromosomiche sono comuni nelle MDS e si riscontrano in circa il 50-60% dei pazienti con cariotipo convenzionale. La maggior parte delle anomalie cromosomiche è associata a t-MDS. Inoltre, ci sono diversi meccanismi che spiegano il verificarsi di anomalie citogenetiche, che includono perdita cromosomica, guadagno, amplificazione e traslocazioni bilanciate. Inoltre, le mutazioni puntiformi nei geni essenziali nei meccanismi di riparazione del DNA e / o nella segregazione cromosomica possono probabilmente portare a duplicazioni e delezioni. Inoltre, la metilazione del DNA contribuisce alla stabilità cromosomica. In effetti, le cellule con ridotta metilazione del DNA sono più inclini a subire riarrangiamenti cromosomici. Gli studi suggeriscono che le aberrazioni genomiche nelle MDS sono più comunemente dovute a mutazioni somatiche seguite da anomalie cromosomiche e meno spesso a causa di mutazioni germinali.

Nei bambini, diverse rare sindromi da insufficienza genetica del midollo osseo predispongono a un aumento del rischio di MDS, come l’anemia di Fanconi, la discheratosi congenita e la sindrome di Shwachman-Diamond. Inoltre, abbiamo più prove di un aumento del rischio di MDS con mutazioni germinali che interessano geni come ANKRD26, CEBPA, DDX41, ETV6, GATA2 e RUNX1. Le MDS correlate alla terapia (t-MDS) sono un altro spettro di MDS attribuite alla diffusione della radioterapia e del trattamento con chemioterapia ad alte dosi (ciclofosfamide, melfalan, busulfan, ifosfamide e antracicline). Questo sottotipo di MDS è spesso associato ad anomalie cromosomiche / cariotipi complessi. In generale, i geni più comuni con mutazioni somatiche ricorrenti in MDS includono ASXL1 (10-20%), EZH2 (5-10%), NRAS (5-10%), RUNX1 (10-15%), SF3B1 (20-30 %), SRSF2 (10–15%), STAG2 (5–10%), TET2 (20–30%), TP53 (10–12%) e U2AF1 (5–12%).

Eziologia: fattori ambientali

L’incidenza di MDS è più comune nei maschi che nelle femmine, ad eccezione della delezione(5q) isolata. Non esiste una spiegazione chiara per la differenza di incidenza; tuttavia, una maggiore esposizione professionale / ambientale alle tossine nel maschio può essere il fattore che contribuisce. L’esposizione ambientale a tossine come arsenico, metalli (rame, nichel e acciaio), polvere inorganica (amianto e silice) è associata ad un’anomalia citogenetica nei pazienti con MDS ed LMA. L’esposizione a gas inorganici e amianto è associata ad anomalie cromosomiche 5 e 7. D’altra parte, l’esposizione a tossine organiche, metalli e radiazioni è associata ad anomalie del cromosoma 8. Forse, queste anomalie citogenetiche possono essere spiegate dallo stress ossidativo che porta al danno al DNA cellulare.

Finora, solo il benzene è noto per essere fortemente correlato con MDS ed LMA. Uno studio in vitro ha dimostrato danni cromosomici con metaboliti del benzene nei linfociti umani; tuttavia, gli individui esposti al benzene presentavano mutazioni di duplicazione genica più elevate nel test mutazionale della glicoforina A rispetto alle mutazioni di inattivazione genica. Inoltre, il fumo di sigaretta è un’altra fonte di esposizione ambientale al benzene e si ipotizza che abbia una predisposizione a MDS / LMA. Un alto livello di benzene è stato rilevato nei fumatori ed è stato associato ad un aumentato rischio di LMA nell’esposizione cronica al benzene.

Una meta-analisi di Tong H et al. hanno dimostrato un aumento del 45% del rischio di MDS nei fumatori continui rispetto ai non fumatori. Gli autori hanno anche riportato un rischio più elevato di MDS nelle donne (sempre fumatori), forti fumatori (≥20 sigarette / giorno) e individui con una storia di fumo >20 pacchetti-anno. La radioterapia aumenta ulteriormente il rischio di MDS. Coloro che hanno avuto la chemioterapia o radioterapia per tumori potenzialmente curabili, sono a rischio di sviluppare MDS fino a 10 anni dopo.

Eziologia: sindromi genetiche

La MDS non è ereditaria, ma le persone con alcune sindromi ereditarie sembrano essere più a rischio di svilupparla. Secondo l’American Cancer Society, queste includono:

  • Anemia di Fanconi
  • Anemia di Diamond-Blackfan
  • Sindrome di Shwachman-Diamond
  • Neutropenia congenita grave
  • Disturbo piastrinico familiare

Diagnosi clinica

Non esiste un’anamnesi specifica per quanto riguarda la diagnosi di MDS, tranne quella relativa al fallimento del BM sotto forma di ecchimosi, petecchie e sanguinamento dal naso e dalle gengive sono le manifestazioni generali della trombocitopenia. Febbre, infezioni ricorrenti e fino a shock possono essere una manifestazione di neutropenia. Malessere, affaticamento e malattie cardiache aggravanti possono derivare dall’anemia. L’International Consensus Working Group ha raccomandato almeno 2 criteri per diagnosticare le MDS: citopenia stabile per 6 mesi o 2 mesi solo quando era associata a specifica displasia citogenetica o bi-lignaggio, inoltre, le altre cause di displasia e citopenia dovrebbero essere escluse.

Inoltre, la diagnosi richiede almeno uno dei seguenti elementi: in primo luogo, displasia ≥10% in uno o più dei tre lignaggi BM; in secondo luogo, le esplosioni contano dal 5% al ​​19%; terzo, cariotipo correlato a MDS (5q-, 20q-, +8, -7 / 7q). Ci sono più co-criteri che possono aiutare nella diagnosi che includono istologia del midollo osseo anormale, immuno-fenotipizzazione aberrante e presenza di marcatori molecolari come CD34 anormale.

Prognosi

Una volta diagnosticata la MDS, il medico di una persona darà loro una prognosi. Questa è un’ipotesi plausibile su quale sarà il corso probabile della malattia, e per quanto tempo una persona può sopravvivere con la condizione. La prognosi di ogni persona è unica, quindi perché una prognosi può essere spesso difficile da fare. Inoltre, la progressione della malattia è imprevedibile per molte ragioni. Esistono anche diversi sottotipi di MDS. Il sottotipo che una persona ha influenzerà la prognosi del medico e quindi il corso del trattamento. Il sottotipo è identificato testando il sangue e il midollo osseo di un individuo.

I tipi di MDS sono i seguenti:

  • Citopenia refrattaria con displasia unilinea: un basso numero di un tipo di cellule del sangue ma numeri normali di altri due tipi.
  • Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello: un basso numero di globuli rossi, che hanno troppo ferro.
  • Citopenia refrattaria con displasia multilineare: due dei tre tipi di cellule del sangue sono anormali.
  • Anemia refrattaria con eccesso di blasti: un basso numero di uno qualsiasi dei tre tipi di cellule del sangue.
  • Sindrome mielodisplastica, non classificata: un tipo non comune con un basso numero di un tipo di cellule del sangue, che non si adatta ai criteri per altri tipi e ha una prognosi sconosciuta.
  • Sindrome mielodisplastica con anomalie cromosomiche isolate del (5q): bassa conta dei globuli rossi e una specifica mutazione del DNA, con una buona prognosi.

Per fare una prognosi, il medico utilizzerà un sistema di punteggio prognostico.

Sistemi di punteggio

Il sistema di punteggio più comune utilizzato è l’International Prognostic Scoring System (IPSS). Questo sistema considera tre diversi valori:

  • il numero di conteggi ematici bassi che l’individuo possiede
  • la percentuale di globuli bianchi giovani, noti come blasti, nel midollo osseo
  • il numero di alterazioni geniche nelle cellule del midollo osseo

C’è anche un sistema di punteggio più recente conosciuto come il sistema di punteggio prognostico dell’OMS (WPSS). Questo si basa su tre fattori:

  • il tipo di MDS basato sulla classificazione WHO
  • le anomalie cromosomiche
  • se l’individuo ha bisogno di una trasfusione di sangue o meno

In generale, le cause esatte di MDS sono sconosciute. Ci sono fattori di rischio per MDS, anche se avere fattori di rischio non significa necessariamente che una persona svilupperà la malattia. Alcune persone acquisiscono MDS senza avere nessuno dei fattori di rischio.

Aspettativa di vita e rischio leucemia

L’IPSS divide le persone con MDS in quattro gruppi in base al rischio:

  • Basso
  • Int-1
  • Int-2
  • Alto

I tassi di sopravvivenza per ciascun gruppo sono basati sulla media delle persone in quel gruppo. I tassi IPSS sono stati pubblicati nel 1997 e sono i seguenti:

  • Basso: 5,7 anni
  • Int-1: 3,5 anni
  • Int-2: 1,2 anni
  • Alto: 5 mesi

Il WPSS dispone anche di statistiche per prevedere l’aspettativa di vita. Questi tassi sono leggermente diversi e si basano su persone che sono state diagnosticate tra il 1982 e il 2004:

  • Molto basso: 12 anni
  • Basso: 5,5 anni
  • Intermedio: 4 anni
  • Alto: 2 anni
  • Molto alto: 9 mesi

Terapie mediche

Circa un terzo delle persone con MDS vedrà il loro stato progredire nella leucemia mieloide acuta (LMA). Per questo motivo, la MDS è a volte indicata come pre-leucemia. Il trattamento per MDS dipenderà da diversi fattori, incluso il tipo di MDS, l’età dell’individuo e altre condizioni di salute che potrebbero interessarli. Coloro che hanno un basso rischio di MDS che si trasforma in cancro potrebbero non aver bisogno di cure all’inizio, ma un medico controllerà attentamente i loro conteggi ematici in futuro. Lo scopo del trattamento è cercare di riportare alla normalità il numero e il tipo di cellule ematiche nel sangue, gestendo allo stesso tempo i sintomi.

Il trattamento può includere:

  • Trattamento di supporto: le opzioni comprendono trasfusioni di sangue, farmaci per eliminare il ferro in eccesso (deferasirox), fattore di crescita (es. G-CSF) e antibiotici per prevenire le infezioni.
  • Trattamento immunosoppressore: riduce l’attività del sistema immunitario, consentendo al midollo osseo di produrre cellule del sangue. I corticosteroidi (prednisone, desametasone, ecc.) o antagonisti delle basi del DNA come la citarabina sono stati la scelta preferita. La lenalidomide ora è un farmaco più sicuro e più efficace per ottenere la soppressione immunitaria.
  • Chemioterapia: è raccomandata per quegli individui a più alto rischio di sviluppare AML. In passato, gli antifolati come il metotrexate e i farmaci alchilanti (busulfano) erano la prima scelta. L’azacitidina (Vidaza) fu introdotta alla fine del ventesimo secolo. Poiché le mutazioni nelle proteine ​​del midollo osseo (JAK2 V617F) sono state trovate in questa condizione, l’approccio ora mira a indirizzare questo disturbo. Nuovi farmaci specifici come il baricitinib (Jakavi) e il pacritinib soddisfano per ora le aspettative.
  • Trapianto di midollo osseo.

Le trasfusioni ematiche

Le trasfusioni di globuli rossi vengono somministrate principalmente per prevenire gravi complicazioni dell’anemia, sia acuta che cronica, inclusi insufficienza cardiaca e infarto miocardico. Altri motivi per la trasfusione sono la gestione delle conseguenze più ampie dell’insufficienza del midollo osseo, inclusi l’affaticamento e altri sintomi correlati all’anemia, e la prevenzione e la gestione del sanguinamento correlato alla carenza di piastrine (trombocitopenia), con l’obiettivo di migliorare la qualità della vita del paziente. Tuttavia, mancano dati sulla tempistica ottimale per iniziare le trasfusioni nelle MDS e la trasfusione viene solitamente introdotta sulla base dei sintomi e della diminuzione della conta ematica. La gestione della dipendenza dalle trasfusioni nelle MDS è un vero e proprio enigma: le trasfusioni vengono somministrate con l’obiettivo di alleviare i sintomi, e in effetti possono farlo, ma forniscono solo benefici transitori legati alla durata della vita circolante delle cellule trasfuse.

Le complicanze trasfusionali nei pazienti trasfusi con MDS variano da reazioni febbrili comuni a effetti avversi non comuni ma più gravi. Sono disponibili pochi dati affidabili sui tassi di queste complicanze nei pazienti con MDS, ma molti casi sono stati riferito ai programmi di emovigilanza, forse riflettendo l’elevata esposizione alle trasfusioni in questi pazienti. Il sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione (TACO) è una preoccupazione particolare per gli anziani, molti dei quali hanno comorbidità cardiorespiratorie. Non è noto se la trasfusione di meno unità alla volta, o più lentamente, o accompagnata da diuretici profilattici riduca il rischio di TACO per i pazienti con MDS.

Rischio emorragie

L’emorragia porta alla morte nel 13% dei pazienti con LR-MDS, direttamente causata da una grave trombocitopenia. I difetti funzionali intrinseci dei megacariociti displastici aumentano il rischio di sanguinamento, così come i farmaci concomitanti frequentemente usati nei pazienti anziani (aspirina, inibitori piastrinici, ibuprofene e altri). Le trasfusioni di piastrine e gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) sono opzioni di trattamento di prima linea. Le trasfusioni di piastrine non sono durevoli, sono altamente immunogeniche e contribuiscono alla splenomegalia. Romiplostim ed eltrombopag sono i due principali farmaci impiegati in queste situazioni.

Supporto quotidiano e stile di vita

La MDS è raramente curata, quindi le persone con questa condizione spesso non completano mai il trattamento. Anche coloro che lo finiscono devono visitare il loro medico regolarmente per discutere i sintomi, fare un esame fisico e esami del sangue. Se ci sono effetti collaterali dovuti al trattamento, è importante che le persone parlino con il proprio medico, poiché potrebbero esserci modi per fermarli o ridurli. Alcune scelte di stile di vita possono anche rendere più facile per le persone far fronte a MDS. Questi includono abolire il fumo di sigaretta, ridurre l’assunzione di alcolici, seguire una dieta salutare ricca di sostanze chemiopreventive e tenere sotto controllo i livelli di stress.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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