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Sindrome X fragile: trovato farmaco per stabilizzare un segnale alterato

La sindrome dell’X fragile colpisce circa 1 su 3000 maschi e 1 su 6000 femmine, con le femmine che presentano spesso sintomi più lievi. I bambini affetti presentano disabilità intellettiva e ritardo di traguardi come la parola. La sindrome dell’X fragile include spesso caratteristiche simili all’autismo, come abilità sociali compromesse, avversione allo sguardo / ansia sociale, iperattività e comportamenti ripetitivi. La sindrome dell’X fragile è causata dal silenziamento di un singolo gene, FMR1, che impedisce la produzione di una proteina legante l’RNA, FMRP. FMRP controlla la produzione di diverse proteine ​​alle sinapsi, i siti di comunicazione tra i neuroni. La ricerca sui topi mostra che una strategia farmacologica può alleviare molteplici deficienze comportamentali e cellulari in un modello murino di sindrome dell’X fragile (FXS), la forma ereditaria più comune di disabilità intellettiva e una causa principale dei geni dello spettro autistico. I risultati sono previsti per la pubblicazione in Neuropsychopharmacology e sono presentati alla Conferenza X Fragile X di NFXF a Cincinnati. Quando il composto GSK6A è stato somministrato a topi privi del gene FMR1, un modello animale stabilito di FXS, ha alleviato comportamenti sintomatici, come interazioni sociali compromesse e decisioni inflessibili, che possono essere mostrate dagli esseri umani con sindrome X fragile.

I risultati indicano che il trattamento con GSK6A o un composto simile potrebbe essere una strategia praticabile per affrontare problemi cognitivi e comportamentali nella sindrome X fragile; questo dovrebbe essere testato direttamente nelle sperimentazioni cliniche. GSK6A inibisce una particolare forma di un enzima di segnalazione cellulare: la forma p110β di phosphoinositide-3-chinasi (PI3K). Un inibitore di p110β strettamente correlato è già in studi clinici per il cancro. “I nostri risultati suggeriscono che gli inibitori di p110β possono essere riproposti per la sindrome X fragile e hanno implicazioni per altri sottotipi di disturbi dello spettro autistico che sono caratterizzati da alterazioni simili di questa via”, dice Gary Bassell, PhD, professore e presidente di Biologia Cellulare a Emory University School of Medicine. Il team ritiene che p110β sia un obiettivo appropriato perché è direttamente regolato da FMRP ed è sovra-attivato sia nei modelli murini che nelle linee cellulari dei pazienti. Mentre i ricercatori stanno discutendo gli studi clinici sugli inibitori della p110β nella sindrome dell’X fragile, affermano che sono necessari studi a lungo termine sugli animali per assicurarsi che non compaiano effetti collaterali indesiderati. Gli studi sul topo descritti nel presente documento coprono il trattamento a breve termine (una o due iniezioni). In un esperimento in cui i topi sono stati trattati per 10 giorni, ha normalizzato le densità delle spine dendritiche nell’ippocampo, le strutture sinaptiche sovrabbondanti in assenza di FMRP nel modello murino e negli esseri umani con FXS.

Il test per la flessibilità cognitiva, in cui i topi si adattano ai mutevoli incentivi per ottenere cibo, è descritto. Il documento include anche test su altre misure biochimiche come la regolazione della sintesi proteica nelle fette di tessuto cerebrale, la suscettibilità alle convulsioni innescate dal suono e comportamenti come la pulizia e la nidificazione. Un altro esempio degli effetti di GSK6A sul comportamento del topo è visto in un test di interazione sociale. Data una scelta tra passare il tempo in una camera con un topo non familiare o in un’altra camera con un oggetto, i topi normali preferiranno un compagno vivente. I topi privi di FMRP non mostrano preferenze, ma il trattamento con GSK6A un’ora prima del test aumenta le loro preferenze sociali. Il farmaco in realtà attenua le preferenze sociali nei topi normali. È probabile che la chinasi PI3K – nelle sue varie forme – debba essere mantenuta in uno stretto equilibrio alla sinapsi. Troppo o troppo poco può suggerire cose in una zona subottimale, specialmente per comportamenti complessi. Gli scienziati ritengono che il targeting dell’eccesso di p110β nella FXS possa ripristinare la segnalazione tra i difetti a monte e a valle legati all’assenza di FMRP. Mentre la PI3K è un importante enzima cellulare, Bassell sottolinea che p110β è solo una delle sue quattro forme. I ricercatori hanno dimostrato che GSK6A è selettivo solo per p110β, il che indica che è meno probabile che sia tossico; ma sono necessarie ulteriori indagini per appurare questo.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wang X, Zorio DAR et al. J Neurosci. 2018 Jun 27.

Jacquemont S et al. Hum Mol Genet. 2018 Jun; 27(12):2039.

Gross C, Chang CW et al. Cell Rep. 2015 May 5; 11(5):727-36. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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