Home BIOMEDICINA & SALUTE Xeroderma pigmentoso: un dialogo perso tra enzimi, cofattori e DNA

Xeroderma pigmentoso: un dialogo perso tra enzimi, cofattori e DNA

L’enzima poli-ADP-ribosio polimerasi-1 (PARP-1) ha numerose funzioni nelle cellule tra cui orchestrare delle risposte al danno del DNA. Sebbene il coinvolgimento di PARP-1 nella riparazione a rottura del DNA a singolo filamento (SDB) e nella riparo per estrazione di base (BER) sia stato stabilito, il suo contributo nel tipo di riparo chiamato NER è stato meno studiato. La PARP-1 viene rapidamente attivata in risposta al danno al DNA. Per funzionare, essa ha bisogno di un cofattore derivato dalla vitamina B3 o nicotinammide: il NAD. Questo cofattore viene fabbricato dalle cellule a partire dalla nicotinammide. La PARP-1 è responsabile del consumo di NAD cellulare per quasi il 40%. Dalla sua reazione enzimatica viene prodotto un composto formato da più unità di ADP-ribosio (PAR) legate una all’altra come una fila di perline. Queste vengono attaccate dalla PARP-1 ad altre proteine che controllano gli stadi avanzati del riparo del DNA. Rappresentano cioè una sorta di “tag chimico”. Il PAR incoraggia le associazioni proteina-proteina e un sito di legame del PAR è stato identificato in alcune proteine, inclusa la proteina xeroderma pigmentoso A (XPA).

XPA fa parte di un gruppo di proteine ​​fondamentali che sono essenziali per la fase iniziale del processo NER. XPA può anche fornire un “punto d’appoggio” per controllare l’organizzazione tridimensionale dei complessi NER. Questi dati supportano il ruolo fondamentale per la proteina XPA, così come la sua funzione nella NER. Gli studi biochimici hanno stabilito che XPA ha un sito di legame per il PAR (la catena di perline), ma il significato funzionale di questo dominio non è stato definito. Gli ultimi studi hanno stabilito che la PARP-1 può accoppiarsi al riparo del DNA di tipo NER assieme alla proteina CSB. Questa è la proteina che risulta mutata nella sindrome di Cockayne B, una malattia del gruppo delle sindromi XP. Poiché l’XPA è una proteina “core” della NER, i ricercatori supportano l’ipotesi che la PARP attivata contribuisca alla ritenzione dei foto-prodotti del DNA provocati dai raggi UV attraverso la modulazione di XPA. L’attivazione di PARP modula più passaggi nella riparazione del danno al DNA. Si ritiene che “taggare” con PAR le proteine associate alla cromatina (esempio, gli istoni e le HMG), modifichi la struttura della cromatina locale nei siti di rottura del filamento di DNA.

È interessante notare che XPA ha mostra preferenze sulla lunghezza della catena del PAR, scegliendo il legame con catene PAR lunghe (40-55 unità) su quelle corte (10-20 unità). Questo vuol dire che la collaborazione efficiente fra PARP-1 ed XPA può avvenire solo se c’è un grande consumo di NAD, il cofattore vitaminico. Il problema è che il NAD non è utilizzato solo dalla PARP-1; vi sono altre decine di proteine cellulari che usano il NAD come catalizzatore. Una di queste è la tioredoxina reduttasi (TxR1), un enzima che rigenera una piccola proteina antiossidante, la tioredoxina, proprio a spese del NAD. Se il NAD viene esaurito dall’azione continua della PARP-1 per riparare le continue lesioni al DNA, prima o poi l’azione dei radicali liberi comincia a farsi sentire sull’ambiente cellulare. Questo vuol dire letteralmente “gettare benzina sul fuoco”, perché lo stress ossidativo può colpire anche l’integrità del DNA. Quindi la cellula si ritrova a corto di NAD sia per contrastare i radicali liberi, sia per supportare la PARP-1 a riparare il DNA.

Può quindi avere un senso garantire ai pazienti con xeroderma (XPA, ma anche altre forme) un supplemento di nicotinammide o di NAD sia come fonte alimentare o integratore esterno. Non bisogna dimenticare, infatti, che la produzione di radicali liberi cellulari è un fenomeno costante e le cellule devono continuamente stare all’erta da questo punto di vista. L’alimentazione è l’approccio più semplice ed economico per potersi procurare scorte di molecole antiossidanti o precursori di fattori vitaminici che lo diventeranno. In queste circostanze si può passare da alimentazione a “nutrizione”, ovvero scegliere alimenti che apportino esclusivamente un fattore nutrizionale carente o di cui si ha più bisogno. Alimenti estremamente ricchi di nicotinammide (vitamina B3) sono il lievito di birra secco (40mg/100gr) e la crusca di riso (34mg/100gr). Seguono vari fiocchi di cereali da colazione (22),  il tonno pinna gialla (18), le acciughe ed il salmone (16),  la crusca, le arachidi e il burro di arachidi (13,5) ed il muesli (12). I latticini sono anche buone fonti di apporto.

Un altro strato di complessità del quadro in esame è aggiunto dal fatto che XPA e PARP-1 sono reciprocamente regolati da un altro enzima, la deacetilasi sirtuin (SIRT-1). Questa proteina svolge specifiche funzioni dentro la cellula, ma ha destato molto interesse negli ultimi 10 anni perché regola la longevità e l’invecchiamento. E per fare questo, guarda il caso, vuole lo stesso cofattore vitaminico della PARP-1, ossia il NAD. Tramite il cofattore, SIRT-1 attiva la proteina XPA modificandola in tre punti. Quindi danno e beffa: se il NAD è carente, non solo i radicali liberi “fanno festa”, ma i sistemi del riparo del DNA restano “a guardare” senza poter fare gran che. Una volta attivata da SIRT-1, la proteina XPA si associa ad una proteina attivata dai raggi ultravioletti, ATR, che la regola a sua volta con altre modalità. Questo quadro è stato dimostrato nelle cellule chiamate melanociti, quelle che costituiscono i nevi della pelle. Secondo i ricercatori, la cattiva regolazione di questa catena di eventi sarebbe responsabile della comparsa di melanomi e dei tumori cutanei nei pazienti con XP che si espongono al sole.

Ma le lesioni del DNA nei pazienti XP non avvengono solo a livello della cute. Qualsiasi cellula ne è soggetta, incluse le cellule cerebrali. E’ noto che vi sono forme di XP con grave compromissione del sistema nervoso che si manifestano come sordità ingravescente, difficoltà di coordinazione motoria (atassìa), scarsa attenzione, tremore agli arti superiori e, dopo l’età adulta, un certo declino cognitivo. Quindi l’integrazione alimentare dei pazienti XP deve mirare anche a sostenere le funzioni delle cellule nervose, perché possano fronteggiare l’azione dannosa dei radicali liberi che si aggrava per la scarsa competenza del riparo delle lesioni da loro provocate. A differenza delle cellule della pelle (cheratinociti), infatti, le cellule cerebrali nobili (neuroni) non si possono sostituire facilmente con nuovi neuroni. Quelli che si hanno serviranno tutta la vita e una volta perduti non si rimpiazzano (con eccezioni). E’ su questa base che esistono malattie neuro-degenerative come la demenza fronto-temporale, la corea di Huntington, il morbo di Parkinson ed altre ancora. Lo stress ossidativo è uno dei fattori modificabili perché si possa salvaguardare la salute cellulare e proteggere il DNA dai radicali liberi. Un difettoso riparo del DNA è una causa sempre più riconosciuta che sta sotto le manifestazioni cliniche di queste malattie neurologiche, e l’XP non fa eccezione.

Implementare le difese antiossidanti, perciò, è la priorità che hanno coloro che sono affetti da qualsiasi forma di XP per cercare di fronteggiare i difetti biologici derivati dalla loro condizione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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