L’accumulo di grasso, a causa di uno squilibrio tra apporto energetico e dispendio, porta all’obesità, al diabete di tipo 2, alle malattie cardiovascolari e alla steatosi epatica, che rappresentano collettivamente una delle principali cause di morbilità e mortalità negli adulti in tutto il mondo. Ciò suggerisce che il ripristino dell’omeostasi dell’energia funzionale è fondamentale per l’intervento terapeutico. Nonostante gli sforzi per sviluppare farmaci anti-obesità che riducono i sintomi della disfunzione metabolica, i farmaci che hanno raggiunto il mercato hanno un’efficacia limitata per l’obesità (∼5–8%) e molti sono stati ritirati per effetti collaterali negativi. Le terapie attualmente disponibili funzionano principalmente riducendo l’apporto calorico o bloccando l’assorbimento degli alimenti. Inoltre, i pazienti spesso riguadagnano peso perso. L’equivalente di soli due bicchieri e mezzo di succo d’arancia al giorno potrebbe invertire l’obesità e ridurre il rischio di malattie cardiache e diabete. I ricercatori della Western University stanno studiando una molecola trovata nelle arance dolci e nei mandarini chiamata nobiletina, che hanno dimostrato di ridurre drasticamente l’obesità e invertire i suoi effetti collaterali negativi. Ma perché funziona rimane un mistero.

Una nuova ricerca pubblicata sul Journal of Lipid Research dimostra che i topi nutriti con una dieta ricca di grassi e colesterolo alto a cui era stata somministrata anche la nobiletina erano notevolmente più magri e avevano livelli ridotti di insulino-resistenza e grassi nel sangue rispetto ai topi nutriti con grassi, dieta ad alto contenuto di colesterolo da solo. Murray Huff, PhD, professore presso la Schulich School of Medicine and Dentistry della Western, che ha studiato gli effetti della nobiletina per oltre un decennio, ha spiegato: “Abbiamo continuato a dimostrare che possiamo intervenire anche con nobiletina. Lo abbiamo dimostrato nei topi che hanno già tutti i sintomi negativi dell’obesità, possiamo usare la nobelitina per invertire quei sintomi e persino iniziare a regredire l’accumulo di placca nelle arterie, noto come aterosclerosi. Il problema è che non siamo ancora stati in grado di individuare esattamente come funziona la nobiletina”. I ricercatori hanno ipotizzato che probabilmente la molecola stava agendo sul percorso che regola il modo in cui grasso, calorie ed energia vengono gestite nel corpo. Chiamato AMP Kinase, questo regolatore accende i macchinari del corpo che bruciano i grassi per creare energia e blocca anche la produzione di grassi.

Tuttavia, quando i ricercatori hanno studiato gli effetti della nobiletina sui topi che erano stati geneticamente modificati per rimuovere l’AMPK, gli effetti erano gli stessi. Questo risultato ha permesso al team di sostenere che la nobiletina non agisce su AMP Kinase e sta bypassando questo importante regolatore del modo in cui il grasso viene utilizzato nel corpo. Quindi la grande domanda che rimane è: come agisce la nobiletina? Il dott. Huff ha affermato che, sebbene il mistero rimanga, questo risultato è ancora clinicamente importante perché dimostra che la nobiletina non interferirà con altri farmaci che agiscono sul sistema AMP Kinase. In effetti, alcune attuali terapie per il diabete, come ad esempio la metformina, funzionano attraverso questo percorso. Le sue azioni non sembravano dipendere neppure dal recettore PPAR-alfa, un fattore di trascrizione che regola molto il metabolismo degli acidi grassi, la cui espressione cellulare non si è alterata. La nobiletina, invece, ha aumentato l’espressione di un altro fattore di trascrizione, PGC1-alfa, e dell’enzima carnitina palmitoil-trasferasi 1 (CPT-1) dei mitocondri. Siccome questi sono le centrali energetiche cellular che bruciano glucosio ed acidi grassi, il tema pensa che i mitocondri siano in quqlahce modo il bersaglio di questo polifenolo.

Sta di fatto che la nobiletina nei topi ha migliorato il metabolismo epatico, lo smistamento dei trigliceridi e la costanza di concentrazione a livello sanguigno. Ha migliorato anche la progressione delle placche ateromatose nei topi in termini di infiltrazione infiammatoria (sia cellulare che di grassi), ma non in termini di regressione del problema. I ricercatori hanno fatto notare che altri polifenoli degli agrumi, come la naringenina, possiedono effetti metabolici simili. Quindi, ci sarebbe da chiedere anche se l’effetto benefico sia da ricondurre al complesso polifenolico dei frutti, piuttosto che riferirlo solo alla nobiletina. Per approfondimenti, nell’archivio del presente sito (Dicembre 2017 e Maggio 2018) sono presenti altri due articoli concernenti gli effetti benefici dei polifenoli dell’arancia rossa. Il prossimo passo dei ricercatori sarà di spostare questi studi nell’uomo per determinare se la nobiletina ha gli stessi effetti metabolici positivi nelle sperimentazioni sull’uomo. E il Dr. Huff ha poi concluso: “L’obesità e le conseguenti sindromi metaboliche sono un enorme onere per il nostro sistema sanitario e abbiamo pochissimi interventi che hanno dimostrato di funzionare in modo efficace. Dobbiamo continuare questa enfasi sulla scoperta di nuove terapie”.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Morrow NM et al. J Lipid Res. 2020 Mar; 61(3):387-402. 

Burke AC et al. J Lipid Res. 2018 Sep; 59(9):1714-1728. 

Chen XY et al. Food Chem. 2017 Mar 1; 218:15-21.