Le vitamine sono state sempre concepite come fattori essenziali per la salute umana, essendo le nostre cellule incapaci di sintetizzarle e dipendendone dall’alimentazione. Le più conosciute, le vitamine del gruppo B, sono fattori idrosolubili che intervengono in molti aspetti del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e dei metaboliti azotati (soprattutto gli aminoacidi). Non staremo qui a parlarne, perché si tratterebbe di menzionare più di un centinaio di enzimi e le relative reazioni governate dalla presenza nella struttura dell’enzima di un cofattore derivato dal metabolismo di una delle vitamine di questo gruppo. Quello che invece è emerso recentemente, rispetto alle cognizioni del passato, è che le vitamine (o almeno la grande maggioranza di esse) può avere effetti che vanno al di là del semplice controllo metabolico. Molte di esse, infatti, sembrano possedere dei recettori interni in grado di permettere loro di condizionare l’espressione genica.
Questa proprietà, effettivamente è il meccanismo d’azione delle vitamine liposolubili (vitamina A, nella forma attiva di acido retinoico; vitamina D nella forma attiva di diidrossi-colecalciferolo ed anche la vitamina E con la sua proteina recettore hTAP). L’azione che esse hanno nel garantire la stabilità di pelle, mucose, ossa ed organi interni, dipende dal loro legame a specifici recettori intracellulari appartenenti alla grande famiglia dei recettori steroidei/tiroidei, e dalla regolazione che essi esercitano su specifiche regioni della cromatina. Addirittura, vitamina A e D sono essenziali all’esplicazione di questi processi sin dall’età embrionale: è noto che la loro carenza in gravidanza per la madre può ripercuotersi sul nascituro sottoforma di malformazioni di vario genere. Persino gli acidi grassi omega-3 (il loro vecchio nome era vitamina F), hanno dei recettori interni identificati in quelli perossisomiali (PPARs) che interagiscono col DNA.
Vitamina B2: come condiziona l’espressione genica
Ma quello che non si sapeva fino a qualche decennio fa era che anche le vitamine del gruppo B possono condizionare in un modo o nell’altro l’espressione genica di una cellula. Si prenda il caso della vitamina B2 o riboflavina: essa è un cofattore essenziale per varie reazioni biochimiche, e agisce principalmente tramite le forme attive FMN e FAD. Questi coenzimi svolgono un ruolo fondamentale in numerosi processi cellulari, inclusi la produzione di energia, il metabolismo degli acidi grassi e degli amminoacidi. FMN e FAD, però, sono coinvolti in reazioni di ossidoriduzione critiche per la respirazione cellulare. Le reazioni redox supportate da FMN e FAD influenzano direttamente i livelli di energia cellulare e lo stato redox della cellula. Questo stato redox può agire come un segnale che modula la trascrizione genica, in particolare attraverso il fattore ipossia-inducibile (HIF-1a) e il coattivatore del recettore perossisomiale gamma 1-alfa (PGC-1α).
Il FAD è un cofattore essenziale per enzimi coinvolti nella sintesi di cofattori per recettori nucleari come PPAR-α e PPAR-γ, i quali regolano la trascrizione di geni che controllano il metabolismo degli acidi grassi, la differenziazione cellulare e l’infiammazione. L’attività dei PPARs può essere modulata direttamente dai livelli di riboflavina, alterando così l’espressione genica associata al metabolismo lipidico. La riboflavina è coinvolta in meccanismi di stabilizzazione dell’RNA e delle proteine ribosomiali attraverso il ruolo del FAD come cofattore per enzimi di metilazione. L’attività di queste metilazioni influenza la stabilità dell’RNA e la traduzione proteica, portando a cambiamenti nei livelli di espressione genica. Recenti studi hanno mostrato che la carenza di riboflavina può alterare il profilo epigenetico delle cellule, influenzando la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni, avendo così un impatto sulla regolazione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare e nella risposta allo stress ossidativo.
Come la vitamina B1 arriva al DNA
Anche la vitamina B1 (tiamina) può avere degli effetti sia diretti che indiretti sull’espressione genica. La tiamina contribuisce alla protezione contro lo stress ossidativo attraverso il suo ruolo nelle vie metaboliche riducenti, inclusa la via dei pentoso-fosfati. Questa serva alla rigenerazione del glutatione (GSH), il maggiore antiossidante intracellulare. Uno stato redox stabile è importante per il corretto funzionamento della cellula e per l’espressione di geni coinvolti nella risposta allo stress ossidativo, come quelli regolati dal fattore nucleare Nrf-2. La carenza di tiamina può portare ad aumentato stress ossidativo, inducendo l’espressione di geni pro-infiammatori e alterando la regolazione di geni coinvolti nella protezione dallo stress ossidativo.
La tiamina influenza l’attività di alcuni enzimi coinvolti nelle modifiche epigenetiche, come le istone deacetilasi (HDACs), che chiudono la cromatina e quindi la trascrizione genica. Una riduzione della tiamina può influire negativamente sulla regolazione epigenetica, aumentando l’espressione di geni associati all’infiammazione e riducendo la plasticità cellulare. Il cofattore tiaminico attivo TDP inibisce anche il legame del p53 al DNA e nella sua forma nativa la tiamina inibisce l’attività intracellulare del p53. Questo famosissimo oncosoppressore risulta mutato in numerose forme di cancro umano. Non sono mai stati condotti estesi sulla regolazione della vitamina B1 sulla cancerogenesi, ma considerando questa interazione è possibile speculare che la vitamina B1 sia un naturale modulatore della vitalità cellulare, attraverso l’antagonismo verso gli effetti apoptotici di p53.
Vitamina H: un attore pieno di sorprese
La biotina, conosciuta anche come vitamina H o B7, è una vitamina idrosolubile fondamentale per numerosi processi cellulari, specialmente come cofattore enzimatico in reazioni di carbossilazione. Le sue funzioni molecolari sono legate alla regolazione metabolica (soprattutto il metabolismo degli acidi grassi) e all’espressione genica attraverso diversi meccanismi, influenzando processi chiave come la proliferazione cellulare e il controllo epigenetico dell’espressione genica. La biotina svolge un ruolo importante nelle modifiche epigenetiche attraverso la biotinilazione degli istoni, una modifica post-traduzionale che regola l’accessibilità della cromatina e la trascrizione genica. La biotinilazione degli istoni è un processo chiave per l’attivazione o la repressione di specifici geni, influenzando l’espressione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nella risposta allo stress e nei processi infiammatori.
L’attacco della biotina ai residui di lisina nelle carbossilasi e negli istoni è catalizzato dalla olocarbossilasi sintasi (HCS). Stanno emergendo funzioni della biotinilazione degli istoni nel rimodellamento della cromatina. Ad esempio, la biotinilazione della lisina 12 nell’istone H4 svolge un ruolo nella repressione genica, nella riparazione del DNA, nelle strutture dell’eterocromatina e nella repressione dei trasposoni per mediare la stabilità genomica e ridurre al minimo il rischio di cancro nelle cellule umane. Attualmente, sono stati identificati tre meccanismi attraverso i quali la biotina potrebbe influenzare l’espressione genica: (1) attivazione della guanilato ciclasi solubile da parte del biotinil-AMP; (2) traslocazione nucleare di NF-κB (in risposta alla carenza di biotina); e (3) rimodellamento della cromatina mediante biotinilazione degli istoni. Questi meccanismi non si escludono a vicenda, ma potrebbero coesistere nelle cellule umane.
Solorzano-Vargas et al. hanno proposto che il biotinil-AMP svolga un ruolo essenziale nella regolazione dell’espressione genica. Il biotinil-AMP è un intermedio nella sintesi delle olocarbossilasi ed è stato proposto che attivi la guanilato ciclasi solubile mediante un meccanismo ancora sconosciuto; l’attivazione di questo enzima porta a una maggiore produzione del secondo messaggero guanosina monofosfato ciclico (GMPc). Il cGMP stimola la proteina chinasi G (PKG), portando alla fosforilazione e all’attivazione di proteine che migliorano l’attività trascrizionale. Altre ricerche hanno fornito prove che la biotina influisce sulla segnalazione cellulare dipendente dal fattore di trascrizione NF-κB. L’attività delle chinasi IKK-alfa risulta maggiore nelle cellule carenti di biotina rispetto alle cellule integrate con biotina, coerentemente con tassi aumentati di degradazione di IκBα e traslocazione nucleare di NF-κB.
Questo fattore di trascrizione è il principale controllore dell’espressione di molte citochine infiammatorie, che intervengono nelle normali risposte immunitarie e sono disregolate in numerose patologie umane. Sono state fornite prove preliminari che la biotina potrebbe anche influenzare i percorsi di segnalazione che coinvolgono i fattori di trascrizione Sp1 e KLF. Questa famiglia contiene almeno 20 fattori identificati nei mammiferi. Alcuni membri di questa famiglia sono diffusamente espressi, mentre altri membri sono altamente limitati nella loro distribuzione tissutale e sono particolarmente importanti per lo sviluppo del cervello e del sistema immunitario. Infine, studi recenti mostrano che la biotina può influenzare le vie di segnalazione cellulare che regolano la crescita e la differenziazione cellulare, inclusi pathway come quello di Wnt. La via Wnt è essenziale per la regolazione dell’espressione genica nei processi di sviluppo e nella differenziazione cellulare. La carenza di biotina può alterare questa via, influenzando l’espressione di geni chiave per la maturazione cellulare.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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