La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da infiammazione cronica del cervello e del midollo spinale. Nella fase iniziale della malattia, la microglia/macrofagi sono tipicamente nella fase M1. I macrofagi in fase M1 inducono infiammazione, danno assonale e demielinizzazione attraverso il rilascio di citochine infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e l’interleuchina-6 (IL-6). Tuttavia, nella fase tardiva, la microglia/macrofagi cambiano nella fase M2; in questa fase, esercitano effetti antinfiammatori e promuovono la riparazione dei tessuti. Pertanto, la transizione di fase M1/M2 della microglia/macrofagi svolge un ruolo importante nella progressione della malattia.
La crisdesalazina è un nuovo farmaco candidato antiossidante con effetti benefici nei modelli animali di malattia di Alzheimer e sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In un modello murino di SLA, la crisdesalazina ha mostrato effetti antinfiammatori inibendo la prostaglandina E2 sintasi-1 microsomiale (mPGES-1). mPGES-1 è l’enzima terminale nella biosintesi della prostaglandina E2 (PGE2); è indotta da molecole infiammatorie come lipopolisaccaride (LPS), interleuchina-1 beta e TNF-alfa. L’espressione di mPGES-1 è collegata alla sintesi di PGE2 mediata dalla cicloossigenasi 2 (COX-2), ma anche altri enzimi mPGES sono correlati alla produzione di PGE2, indipendentemente dallo stato di infiammazione.
In uno studio pubblicato di recente, gli scienziati della Seoul National University hanno studiato l’efficacia terapeutica e la capacità immunomodulatoria della crisdesalazina in un modello murino di EAE. Hanno inoltre valutato la capacità di regolazione immunitaria della crisdesalazina nei macrofagi stimolati da LPS e il suo effetto neuroprotettivo in un sistema di co-coltura macrofago-neuronale. Ed hanno confermato che i sintomi clinici erano alleviati quando la crisdesalazina veniva somministrata ai topi EAE e che sia l’infiltrazione di cellule infiammatorie sia la demielinizzazione erano ridotte in base alla valutazione istologica del midollo spinale. Anche l’espressione di citochine infiammatorie nel tessuto del midollo spinale era ridotta nel gruppo EAE + crisdesalazina.
Inoltre, l’espressione e la secrezione di citochine infiammatorie nella milza sono state significativamente ridotte nel gruppo EAE + crisdesalazina. Queste prove implicano che la crisdesalazina abbia un effetto terapeutico nel modello EAE. È interessante come la crisdesalazina ha portato a una significativa diminuzione dell’espressione di iNOS, un marker per il fenotipo M1, e a un significativo miglioramento dell’espressione di CD206, un marcatore per il fenotipo M2, rispetto al gruppo EAE. Inoltre, i gruppi trattati con crisdesalazina hanno mostrato un aumento dell’espressione di Foxp3 (un marker per le cellule Treg) nel midollo spinale e nella milza. La PGE2 promuove la differenziazione e l’espansione delle cellule infiammatorie Th1 e Th17 e quindi la progressione dell’EAE.
Studi precedenti hanno dimostrato che macrofagi/microglia svolgono un ruolo importante nella patogenesi e nella progressione della SM e dell’EAE. Durante la fase di induzione dell’EAE, la microglia e i macrofagi infiltrati nel SNC vengono attivati, diventando una fonte importante di varie citochine, chemiochine e ROS; danneggiando direttamente il tessuto del SNC e amplificando l’infiammazione. I macrofagi M2 secernono citochine antinfiammatorie per ridurre l’infiltrazione infiammatoria e promuovere la differenziazione delle cellule Th2 e Treg, che svolgono un ruolo importante nel controllo dell’infiammazione. La transizione tra i fenotipi M1 e M2 di macrofagi/microglia è reversibile e il rapporto preciso tra entrambi i fenotipi può promuovere o inibire la progressione dell’EAE.
In questo studio, l’attività immunomodulatoria della crisdesalazina è stata studiata solo nei macrofagi, mentre tali effetti nelle cellule responder come le cellule T non sono stati chiariti a livello molecolare. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche sul meccanismo alla base di questa immunomodulazione. Tuttavia, l’aumento delle cellule Treg evidenziato dall’analisi della milza nel modello EAE suggerisce che il pathway antinfiammatorio possa essere potenziato dall’inibizione di mPGES-1 nelle cellule T. La crisdesalazina migliora l’infiammazione neuronale regolando le cellule immunitarie nella fase antinfiammatoria. Questo risultato suggerisce che la crisdesalazina potrebbe essere una nuova opzione terapeutica per la SM e altre malattie autoimmuni.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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