La fibromialgia (FMS) è definita come una malattia cronica di eziologia sconosciuta e fa parte di una varietà di sindromi che non hanno né classificazioni precise né test specifici che ne consentano la diagnosi. Ha un grande impatto sulla qualità della vita dei pazienti e, in alcuni casi, è una situazione invalidante. La prevalenza della FMS è stimata al 2-8% nella popolazione mondiale. La FMS può svilupparsi a qualsiasi età, anche se di solito si manifesta tra i 20 e i 50 anni, ma è stata rilevata anche nell’infanzia. La FMS ha un’incidenza maggiore nelle donne che negli uomini, con un rapporto di 10:1. Sebbene questa sindrome sia stata considerata un disturbo psicosomatico, studi recenti propongono che la FMS sia un disturbo del controllo del dolore a livello cerebrale, quindi potrebbe essere classificata all’interno delle sindromi da sensibilizzazione centrale.
La presenza di comorbilità, come mal di testa o emicranie, sindrome da fatica cronica e sindrome dell’intestino irritabile, è molto comune nella FMS. Recentemente, diversi studi hanno dimostrato che lo stress ossidativo è coinvolto nella fisiopatologia della FMS. Nei pazienti con FMS, i livelli plasmatici di perossidazione lipidica sono aumentati, riflettendo la produzione intracellulare di radicali liberi dell’ossigeno (ROS); anche i livelli di proteine carbonilate sono elevati come prodotti finali del danno di membrana indotto dai ROS. Tuttavia, è stata osservata anche una diminuzione della capacità antiossidante totale o degli enzimi antiossidanti, come la catalasi o la superossido-dismutasi, così come un’associazione tra i livelli plasmatici di metalli pesanti tossici e metalli essenziali con i marcatori dello stress ossidativo.
Poiché la FMS è una sindrome estremamente complessa con un panorama di sintomi variabile e un’eziologia ancora sconosciuta, il suo trattamento farmacologico è generalmente focalizzato sul sollievo di ansia e dolore, aumentando l’umore/stato emotivo del paziente o contrastando i disturbi del sonno notturno e/o l’insonnia. La melatonina è sia un marker che un regolatore dei ritmi circadiani e del sonno. Sono state segnalate alterazioni nella sintesi della melatonina e nell’espressione dei recettori MT1 e MT2 nei pazienti con disturbi dell’umore, ad esempio, il recettore MT1 è associato a comportamenti simili all’ansia e ossessivo-compulsivi, mentre il recettore della melatonina MT2 è associato a comportamenti simili alla depressione e può svolgere un ruolo nella patologia della depressione maggiore
Molte delle azioni della melatonina sono mediate dai recettori accoppiati alle proteine G, MT1 e MT2. È anche noto che la melatonina si lega all’enzima chinone reduttasi II, precedentemente definito come recettore MT3. La melatonina apparentemente agisce come un ligando naturale per la famiglia dei recettori orfani nucleari ormonali (ROR) correlati ai retinoidi. Poiché sia la secrezione di melatonina che la percezione del dolore seguono un ritmo circadiano, molti ricercatori hanno confermato che la melatonina svolge un ruolo sostanziale nella regolazione del dolore in condizioni fisiologiche. Ad esempio, gli agonisti del recettore MT2 della melatonina richiedono l’attivazione del recettore oppioide mu (MOR) per esercitare i loro effetti anti-allodinici, ovvero una risposta al dolore a uno stimolo non nocivo, che coinvolge percorsi antinocicettivi nella sostanza grigia peri-acqueduttale del tronco encefalico.
Le beta-endorfine, i recettori GABA, il pathway dell’ossido nitrico (NO)-arginina e i recettori degli oppioidi 1 possono essere tutti coinvolti nelle azioni analgesiche mediate dalla melatonina. La melatonina può modulare la funzione dei recettori GABA, aumentando la concentrazione di GABA del 50%. La melatonina aumenta il rilascio di beta-endorfine dalla ghiandola pituitaria. Inoltre, l’analgesia a lungo termine indotta dalla melatonina può essere antagonizzata dal naloxone: infatti, l’espressione dell’mRNA del recettore MOR segue uno schema circadiano, in cui esso è maggiormente espresso durante la fase di luce tardiva e meno durante la fase di buio. La melatonina può anche mediare la sua attività analgesica interagendo con i recettori muscarinici, nicotinici, serotoninergici e alfa-1 e alfa-2 adrenergici nel cervello e nel midollo spinale.
I suoi effetti antinocicettivi possono anche essere prodotti influenzando i sistemi sigma, dopaminergico e glutamatergico (tipo NMDA). L’efficacia della melatonina come farmaco analgesico e ansiolitico è stata dimostrata in vari modelli animali di dolore, portando al suo utilizzo terapeutico in una varietà di condizioni, il che suggerisce la sua utilità clinica nel trattamento del dolore cronico moderato, dell’infiammazione, del disturbo affettivo stagionale e dei disturbi del sonno. La melatonina è stata proposta come potenziale trattamento per la FMS grazie alle sue caratteristiche analgesiche, ansiolitiche e cronotropiche. In precedenza, la melatonina ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dei disturbi del sonno nel disturbo depressivo maggiore, quando viene utilizzata in modo a rilascio lento insieme al trattamento antidepressivo standard con fluoxetina.
È possibile che il trattamento con melatonina della FMS possa migliorare i sintomi regolando la sincronizzazione del ritmo circadiano e influenzando direttamente i percorsi del dolore e/o le quantità di molecole di segnalazione che governano il dolore. Se la melatonina può migliorare il dolore nei pazienti con FMS, è probabile che si traduca in una migliore qualità del sonno per loro; quindi, sono necessari più studi randomizzati controllati per chiarire questo aspetto. La scala numerica del dolore, comunemente utilizzata nella pratica clinica, ha rivelato che l’intensità del dolore percepita dai pazienti è diminuita notevolmente dopo l’assunzione di melatonina in un intervallo di dosi, da 3 mg/giorno a 15 mg/giorno per 10 giorni, ottenendo specificamente un effetto dose-dipendente. Quindi, la diminuzione del dolore potrebbe essere correlata a un aumento della melatonina circolante.
Gli effetti analgesici della melatonina sono stati confermati nei pazienti con FMS, ma con periodi di trattamento più lunghi: 3 mg/giorno per 30 giorni; 5 mg/giorno per 8 settimane; e 10 mg/giorno per 6 settimane. L’aumento della nocicezione può essere collegato a una produzione alterata di melatonina nei pazienti con fibromialgia, che può manifestarsi clinicamente come iperalgesia e/o allodinia. Gli studi sulla terapia combinata con melatonina e fluoxetina o amitriptilina hanno offerto ulteriori prove dell’efficacia della melatonina nel trattamento della FMS e hanno rafforzato la necessità di ulteriori ricerche su altri farmaci concomitanti. Tuttavia, i dati sulla terapia combinata non sono sufficienti per determinare le alternative ottimali e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare questa possibilità nella fibromialgia.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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