Il cancro al seno è il tumore più comune e causa di morte correlata al cancro nelle donne. Le donne anziane, che sono a più alto rischio, presentano spesso fattori di rischio cardiovascolare e pertanto vengono prescritti farmaci per mitigarli, come le statine per l’iperlipidemia. Ricerche precedenti suggeriscono che le statine siano associate a una riduzione della recidiva e della mortalità per cancro al seno. Tuttavia, le associazioni osservate tra recidiva o mortalità per cancro al seno e fattori di rischio potrebbero dipendere da alcuni fattori, come l’immortal time bias (ITB), lo stato del recettore degli estrogeni o lo stadio del tumore. Questi fattori potrebbero aver modificato l’entità e la direzione delle associazioni osservate nelle precedenti meta-analisi senza aggiustamenti.
L’ITB si riferisce ai periodi durante i quali un evento come il decesso non avrebbe potuto verificarsi, ma vengono erroneamente conteggiati come parte del tempo in cui una paziente è stata esposta al trattamento. Ad esempio, se a una donna vengono prescritte statine dopo la diagnosi di cancro al seno, deve essere sopravvissuta fino alla data di prescrizione, quindi includere il periodo precedente alla prescrizione come “uso di statine” aumenterebbe erroneamente il tempo di sopravvivenza. Inoltre, lo stadio del tumore può influenzare l’efficacia delle statine. Un’ultima pubblicazione sull’argomento è la prima meta-analisi a valutare sistematicamente tali modificatori di effetto. Oltre a quelli già menzionati, valuta anche l’impatto del momento di introduzione della statina (nuova prescrizione vs. già in uso) e del tipo di statina.
Oltre a inibire la sintesi del colesterolo, attraverso rami metabolici correlati (via di prenilazione proteica), le statine influenzano anche il ciclo cellulare, sopprimendo la proliferazione e inducendo l’apoptosi. Le statine più recenti (ad esempio, la rosuvastatina), possono sopprimere le MAP chinasi ERK correlate alla proliferazione, potenziando al contempo le MAP chinasi p38 correlate allo stress e all’apoptosi. Alcuni autori ipotizzano che ciò accada per interazione con le MAP chinasi fosfatasi che le disattivano (MKP-3, MKP-1, SHP2 e altre). Studi su animali e colture cellulari hanno indicato l’effetto antitumorale delle statine. Inoltre, le statine influenzano anche le risposte immunitarie. Infine, l’enzima che inibiscono è sovraespresso nei tumori al seno.
Il colesterolo, infatti, è necessario per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali attraverso vari meccanismi (composizione dei lipid rafts per una migliore segnalazione recettoriale, regolazione della via di segnalazione Wnt, fluidità di membrana per la generazione di metastasi, sintesi di ormoni sessuali e altri). Queste informazioni hanno dato origine a numerosi studi osservazionali e metanalisi, la maggior parte dei quali ha dimostrato che le statine migliorano la prognosi del cancro al seno. Il presente studio mirava ad aggiornare queste metanalisi includendo studi più recenti o non inclusi e correggendo i modificatori di effetto. L’analisi ha incluso 34 studi, che includevano 689.990 donne affette da cancro al seno. Di questi, 21 e 20 si concentravano rispettivamente sulla mortalità e sulla recidiva per cancro al seno come esiti.
Ad eccezione di due studi, tutti gli studi sono stati aggiustati per le differenze di mortalità legate all’età. La maggior parte degli studi è stata aggiustata per lo stadio del cancro e la presenza di altre condizioni mediche, ma solo circa la metà per l’uso di diversi farmaci. Sono stati riportati periodi di follow-up fino a 5 anni e 5-10 anni rispettivamente per 16 e 14 studi. Mentre 27 studi sono stati valutati come non soggetti a ITB e 27 hanno esaminato l’uso di statine dopo la diagnosi di cancro al seno, 5 ne hanno considerato l’uso prima della diagnosi e due hanno incluso entrambi i periodi. Le statine lipofile e idrofile sono state considerate separatamente in 14 studi. Cinque studi hanno stratificato le pazienti in base allo stadio del cancro, ma 21 includevano solo pazienti in fase iniziale. La maggior parte degli studi erano studi di coorte retrospettivi, e solo 5 studi prospettici.
I risultati dimostrano che l’uso di statine è associato a una riduzione del rischio di mortalità per cancro al seno di circa il 20%. Effetti simili sono stati riscontrati per la recidiva. Le statine lipofile hanno avuto un effetto più protettivo rispetto alle statine idrofile contro la mortalità, ma non contro la recidiva, un risultato che riecheggia studi preclinici che dimostrano gli effetti antiproliferativi delle statine sulle cellule tumorali del seno. Le differenze nei risultati per sottogruppo non sono state statisticamente significative. Ciò contraddice studi precedenti che, ad esempio, suggeriscono che le statine possano essere più efficaci nel cancro al seno avanzato. In particolare, lo studio attuale comprendeva solo pochi studi che includevano pazienti in stadio avanzato, due dei quali hanno mostrato un effetto protettivo nelle pazienti in stadio iniziale.
Sono necessari studi futuri per convalidare questo risultato. È stata suggerita un’associazione più protettiva negli studi con ITB per la recidiva del cancro al seno, ma nel complesso, ITB non sembrava influenzare significativamente le principali stime aggregate. Analogamente, l’associazione per la recidiva è apparsa più forte nelle pazienti con recettori degli estrogeni positivi (ER+), in linea con i risultati precedenti. Studi di piccole dimensioni hanno riportato significative riduzioni del rischio di recidiva del cancro al seno con le statine, il cosiddetto “effetto piccolo studio”. Ciò è dovuto principalmente ad alcuni studi anomali che hanno mostrato sostanziali effetti protettivi associati all’uso di statine.
Tuttavia, l’analisi del funnel plot e il test di Egger per valutare il bias di pubblicazione hanno mostrato che le statine proteggono dalla recidiva del carcinoma mammario di circa il 24%. Considerato l’impatto sanitario ed economico di questo tipo di cancro a livello mondiale, trovare modi economici per prevenire le ricadute è fondamentale per risparmiare nuovi sforzi di ricerca, senza contare la sopravvivenza complessiva e la qualità della vita delle pazienti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Scott OW et al. Brit J Cancer 2025 Jun 12; online.
Ehmsen S et al. Cell Reports 2019; 27:3927–38.
Beckwitt CH et al. Breast Cancer Res. 2018; 20:144.
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