Riduzione della glicemia e aumento della combustione dei grassi, senza influire negativamente sull’appetito o sulla massa muscolare. Questi sono alcuni degli effetti più promettenti di un nuovo potenziale trattamento farmacologico per le persone con diabete di tipo 2 e obesità, secondo un nuovo studio pubblicato sulla rivista Cell da ricercatori del Karolinska Institutet e dell’Università di Stoccolma. Il nuovo farmaco, che si assume in compresse, ha un meccanismo d’azione completamente diverso rispetto ai noti farmaci a base di GLP-1, come Ozempic, che viene somministrato tramite iniezioni. I farmaci a base di GLP-1 influenzano la sensazione di fame attraverso segnali tra l’intestino e il cervello, ma spesso presentano effetti collaterali come perdita di appetito, riduzione della massa muscolare e problemi gastrointestinali. La nuova sostanza, invece, attiva il metabolismo nel muscolo scheletrico.
Negli studi sugli animali, il trattamento ha mostrato buoni effetti sia sul controllo della glicemia che sulla composizione corporea, ma senza gli effetti collaterali associati agli attuali farmaci a base di GLP-1. L’agonismo biased dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) offre il potenziale per farmaci più sicuri. Gli studi attuali hanno esplorato l’equilibrio tra proteine G e β-arrestina; tuttavia, altri trasduttori come le chinasi accoppiate ai GPCR (GRK1, GRK2, ecc.) sono ancora poco studiati. GRK2 è essenziale per l’assorbimento del glucosio mediato dal recettore β2 adrenergico (β2AR), ma gli agonisti di β2AR sono considerati candidati clinici poco promettenti per la gestione glicemica a causa degli effetti collaterali cardiaci indotti dal segnale intracellulare Gs/AMP ciclico (cAMP) e della desensibilizzazione dipendente dalla β-arrestina.
Utilizzando lo screening virtuale basato su ligandi e l’evoluzione chimica, abbiamo sviluppato agonisti selettivi del recettore β2AR che prediligono l’accoppiamento con la GRK. Il principio attivo si basa su una molecola, un tipo di agonista β2, che i ricercatori hanno sviluppato in laboratorio. La molecola può attivare importanti vie di segnalazione nell’organismo in un modo nuovo, con un effetto positivo sui muscoli senza sovrastimolare il cuore, un problema noto con gli agonisti β2. Uno studio clinico iniziale di fase I, che ha coinvolto 48 soggetti sani e 25 persone con diabete di tipo 2, dimostra che anche gli esseri umani tollerano bene il trattamento. Il passo successivo è uno studio clinico di fase II più ampio, pianificato da Atrogi AB, l’azienda che sta sviluppando il trattamento. L’obiettivo dello studio è verificare se gli stessi effetti positivi osservati nei modelli preclinici si verifichino anche nelle persone con diabete di tipo 2 o obesità.
Lo studio è il risultato di una stretta collaborazione con il Professor Volker M. Lauschke e altri ricercatori del Karolinska Institutet, dell’Università di Stoccolma e dell’Università di Uppsala in Svezia, dell’Università di Copenaghen in Danimarca, della Monash University e dell’Università del Queensland in Australia. La ricerca è stata finanziata, tra gli altri, dal Consiglio Svedese per la Ricerca, dalla Società Svedese per la Ricerca Medica e dalla Fondazione Novo Nordisk. Molti degli autori dell’articolo sono dipendenti e/o possiedono azioni di Atrogi AB, che ha finanziato la sperimentazione clinica. Tore Bengtsson è il fondatore e direttore scientifico di Atrogi AB, che sta sviluppando ulteriormente il farmaco candidato e, insieme a un coautore, ha depositato domanda di brevetto per le sostanze studiate.
Questo perchè sarebbe una rivoluzione, dato che non esistono stimolanti del metabolismo (es. i classici a base di caffeina, guaranà, thè verde e similari), che fanno bruciare i grassi senza causare effetti su altri organi (tachicardia, nausea, gastrite, ecc. per menzionarne alcuni).
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Motso A, Pelcman B et al. Cell. 2025 Jun 23; in press.
Talamonti E et al. Mol Metab. 2024 Jul; 85:101931.
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