Emicrania: i fattori genetici certi ed i markers diagnostici disponibili

L’emicrania colpisce l’11% della popolazione adulta in tutto il mondo. Studi condotti negli Stati Uniti e in Europa hanno dimostrato che l’emicrania ha un tasso tre volte maggiore nelle donne (15-18%) rispetto agli uomini (6-8%). Il decorso della malattia può differire in base al genere ed è correlato con gli estrogeni: le donne infatti soffrono di mal di testa più frequenti, più lunghi e più forti e il loro mal di testa è più suscettibile a trasformarsi in una forma cronica. Rispetto agli uomini, le donne sono anche più inclini alla fotofobia (sensibilità alla luce), alla fonofobia (fastidio ai rumori) e alla nausea. In generale, l’emicrania ha inizio durante la pubertà; tuttavia, la maggior parte dei pazienti che soffrono di questa malattia ha un’età compresa tra 35 e 45 anni. L’attacco di emicrania può essere indotto da determinati alimenti (formaggi stagionati, frutti di mare, insaccati e alimenti trasformati), additivi alimentari, bevande – specialmente vino e birra – stress, stimoli sensoriali come luci brillanti o odori inusuali. Un altro fattore di rischio per l’emicrania è l’obesità e si applica in particolare ai giovani adulti e alle donne in generale.

Fattori genetici certi

I primi studi genetici sull’emicrania si sono concentrati su un raro sottotipo monogenico di MA, ovvero emicrania emiplegica familiare (FHM). Nella patogenesi di FHM sono state identificate rispettivamente le mutazioni di tipo 1, 2 e 3 nei geni CACNA1A, ATP1A2 e SCN1A. CACNA1A codifica per una subunità del canale del calcio neuronale voltaggio-dipendente Cav2.1 (tipo P / Q), espresso in tutto il sistema nervoso centrale. ATP1A2 codifica per una subunità della pompa sodio-potassio, mentre SCN1A, codifica per una subunità di un canale neuronale voltaggio-dipendente (Nav1.1). Il gene KCNK18 codifica per un canale di potassio ed è considerato un primo gene tipico dell’emicrania causale in una famiglia multigenerazionale con emicrania-aura. Risulta mutato in un sottogruppo di pazienti con emicrania preceduti dall’aura. Il risultato della mutazione è l’ipereccitabilità dei neuroni del trigemino e, probabilmente, un aumento della suscettibilità all’emicrania a causa della via trigemino-vascolare che diviene troppo sensibile.

Gli studi genetici in FHM hanno indicato che i geni del trasportatore di ioni e le via dei neurotrasmettitori svolgono un ruolo significativo nella patogenesi dell’emicrania. In questa malattia i geni più spesso esaminati sono coinvolti nella regolazione dell’omocisteina (Hcy), della serotonina (5-HT) e del glutammato. Una mutazione sembra coinvolgere il gene per MTHFR (metilen-tetraidrofolato reduttasi). Questo enzima è essenziale per la conversione di Hcy in metionina. L’omocisteina è un amminoacido potenzialmente tossico, che in eccesso provoca il rimodellamento del tessuto vascolare. L’inizio e il mantenimento di un episodio di emicrania possono essere causati dalla disfunzione endoteliale correlata a Hcy, riducendo il flusso di ossigeno nel cervello. La presenza di cambiamenti genetici porta direttamente a livelli elevati di Hcy nel sangue – una condizione nota come lieve iper-Hcy, che è un fattore di rischio per l’emicrania e le malattie cardiovascolari. Questo potrebbe essere un altro legame tra emicrania e maggiore rischio di infarto cardiaco e ictus, come provato da alcuni studi pubblicati di recente (vedere anche l’articolo su questo sito “Emicrania: il nuovo fattore di rischio per infarto ed ictus”).

Un apporto dietetico addizionale di vitamine del gruppo B (B6, B9, B12) potrebbe essere un rimedio per un aumento dell’Hcy. È stato dimostrato che l’integrazione giornaliera di vitamine del gruppo B in un periodo di sei mesi, riduce l’intensità del mal di testa e diminuisce il livello di Hcy nei pazienti con emicrania. Si ritiene che il sistema serotoninergico svolga un ruolo importante nella patogenesi dell’emicrania. Gli agonisti dei recettori 5-HT1B e 5-HT1D (triptani) sono noti per essere efficaci nella sua terapia farmacologica. Di solito vengono presi prima dell’inizio dell’attacco, con conseguente buona protezione o moderazione dei sintomi complessivi. Una volta che l’attacco è in corso, la loro assunzione ha praticamente effetto nullo. Il glutammato è un neurotrasmettitore eccitatorio nel SNC e aumenta la suscettibilità del sistema trigemino-vascolare. I suoi livelli sono stati rilevati più alti anche nel liquor spinale di pazienti sofferenti di emicrania cronica. Ma non si hanno molti dati riguardo al fatto se questi livelli sono la conseguenza dell’emicrania stessa, oppure si innalzano perché ne sono la causa.

Markers circolanti dell’emicrania

Secondo numerosi studi, citochine pro-infiammatorie come IL-1 (interleuchina-1) e IL-6 sono state implicate nell’emicrania. La IL-1α è elevata nel sangue dei bambini con emicrania con aura. Negli adulti, invece, i livelli plasmatici di IL-1β sono più elevati durante il periodo libero da cefalea e nella fase iniziale degli attacchi rispetto ai pazienti che non hanno aura. La concentrazione di IL-6 aumenta durante le prime 2 ore di emicrania; inoltre, IL-10 e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) sono anche elevati durante gli attacchi. Si ritiene che altri marcatori infiammatori associati a disfunzione vascolare, ad es. omocisteina e metalloproteasi-9 (MMP-9), sono elevati nel sangue dei malati di emicrania. Un’elevata concentrazione di siero di Hcy è stata collegata alla comparsa di aura. Inoltre, è stata osservata la relazione tra elevati livelli di Hcy e maggiore frequenza e gravità dell’emicrania. Il peptide CGRP è collegato alla promozione della trasmissione del dolore e dell’infiammazione. Esso viene rilasciato in risposta all’attivazione del trigemino e durante i gravi attacchi di emicrania. L’infusione di CGRP innesca attacchi di tipo emicranico nei pazienti con aura. La saliva e i livelli plasmatici di CGRP, inoltre, sono più alti tra gli attacchi nei pazienti con emicrania rispetto ai controlli sani.

Studi condotti su neuroni trigeminali in coltura hanno dimostrato che le terapie di emicrania possono inibire la trascrizione di CGRP e ridurre il rilascio di CGRP, mentre il TNF-a può stimolare la trascrizione di questo peptide. La serotonina rilasciata dalle piastrine al plasma può essere coinvolta in parte nel meccanismo dell’aura. È stato dimostrato che, tra gli attacchi nei pazienti con emicrania, il livello plasmatico di serotonina diminuisce e la concentrazione del suo catabolita acido idrossi-indololacetico (5-HIAA) aumenta. Questa condizione si inverte durante gli attacchi. È stato suggerito che una bassa concentrazione di 5-HT facilita l’attivazione della via dolorifica trigemino-vascolare. Sembra che tali markers potrebbero essere rilevati nel campione di sangue o di saliva di individui, attraverso semplici metodi di laboratorio e sarebbero utili nella diagnosi dell’emicrania. Questi possono anche aiutare a monitorare la risposta del farmaco, la prognosi della malattia e / o la sua progressione. Alcuni di questi fattori menzionati sono attualmente in fase di studio come nuovi obiettivi per la terapia farmacologica di questa condizione.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni e recensioni

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it