Funghi e malattia di Crohn: non sono causa ma riacutizzano il processo

La suscettibilità e la gravità della malattia infiammatoria intestinale (IBD) sono intese come influenzate da una combinazione di genetica, microbiota e ambiente. Il microbiota intestinale comprende funghi (il mycobiota) e sono stati riportati cambiamenti nel mycobiota in pazienti con malattia di Crohn (CD), in particolare una maggiore prevalenza di Candida spp., Sebbene il modo in cui questo si riferisce alla malattia non sia ancora chiaro. Le prove circostanziali di un ruolo per i funghi commensali nelle malattie infiammatorie dell’intestino si accumulano da anni. L’evidenza sierologica suggerisce che l’IBD è associata a cambiamenti nel modo in cui il sistema immunitario interagisce con i funghi commensali. Lo sviluppo di anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) che riconoscono i mannani della parete cellulare del lievito trovati in molti, ma non in tutti i funghi, è un biomarker clinico che identifica un’ampia porzione di pazienti con CD. I marcatori sierologici incluso ASCA si sono dimostrati utili nella definizione dei sottotipi di IBD e nella previsione delle risposte alle terapie. Studi di associazione genomica hanno identificato un polimorfismo comune nel gene per CARD9, una proteina di segnalazione cellulare che è essenziale per l’immunità anti-funghi nei topi e nell’uomo, come tra i più forti fattori di rischio genetici legati al Crohn e colite ulcerosa.

CARD9 è richiesto per la segnalazione infiammatoria da recettori della lectina di tipo C coinvolti nel rilevamento innato di funghi tra cui Dectin-1, Dectin-2 e Mincle. Il fenotipo primario nelle persone con rare mutazioni con perdita di funzione in CARD9 è la suscettibilità alle infezioni fungine. L’allele di rischio associato alla malattia comune conferisce un cambiamento di amminoacido in CARD9 (S12N) che è stato recentemente dimostrato in un modello murino di alterare come esso lancia un segnale, piuttosto che non lanciarlo affatto. Studi recenti suggeriscono che i cambiamenti nel mycobiota possono essere osservati nell’IBD. Negli Stati Uniti, oltre 1,6 milioni di persone sono diagnosticate con IBD e l’allele CARD9 ha una frequenza del 25-50% a seconda del sottogruppo. Pertanto, è probabile che l’osservazione possa interessare una parte sostanziale dei pazienti con CD. Adesso un team di ricercatori ha scoperto che rispetto a altri lieviti comuni, M. restricta suscita una risposta infiammatoria particolarmente forte da parte dei macrofagi e che questa risposta dipende in gran parte dalla segnalazione CARD9. Nei topi, M. restricta peggiora la colite sperimentale. Utilizzando topi gnoto-biotici, in cui M. restricta è l’unico fungo presente, i ricercatori non hanno osservato alterazioni indotte da funghi nel microbiota batterico, ma ritengono che la presenza di M. restricta sia sufficiente per acutizzare la malattia.

Infine, è stato notato che la capacità di M. restricta di esacerbare la malattia è più prevalente nella mucosa del colon di pazienti CD portatori della variante CARD9S12N. L’osservazione che Malassezia stimola una risposta immunitaria innata più forte o diversa quando CARD9S12N è presente, è coerente con la sua associazione con una malattia infiammatoria, ma come questa aumentata o alterata risposta infiammatoria possa promuovere la colonizzazione o la sopravvivenza di Malassezia non è nota. I funghi microscopici della specie Malassezia sono i dominanti del microbiota della pelle e poiché dipendono dai grassi esterni per la crescita, crescono principalmente nelle ghiandole sebacee che producono secrezioni oleose. Ecco perché essa è comune nei soggetti con forfora intensa. Per utilizzare gli acidi grassi esterni, la Malassezia secerne enzimi necessari per il metabolismo degli acidi grassi. Questi enzimi e i loro prodotti sono stati riconosciuti irritare la pelle, ed è interessante ipotizzare che la loro produzione nella mucosa intestinale possa contribuire alla malattia. L’anno scorso è stato anche scoperto che la Malassezia produce molecole che legano il recettore AhR come ad esempio indirubina, triptantrina. malassezina, pityriazepina e pityriacitrina, 

L’AhR è un recettore nucleare che promuove la guarigione delle ferite e contribuisce all’omeostasi globale della pelle. È noto che l’espressione di AhR nei linfociti T CD4+ aumenta la produzione delle citochine infiammatorie IL-17 e IL-22. Il recettore AhR è anche coinvolto nella soppressione immunitaria. Pertanto, è interessante ipotizzare che la stimolazione AhR indotta da Malassezia nell’intestino, possa modulare direttamente le risposte immunitarie locali nella malattia di Crohn. Un aspetto che i ricercatori non si lasceranno certamente sfuggire per trovare nuove tipologie di terapia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it