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La Fibrosi polmonare idiopatica

Introduzione

La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è una malattia respiratoria rara caratterizzata dalla deposizione di tessuto connettivo o “cicatriziale” nei polmoni. In questa condizione, il tessuto polmonare sano che è elastico viene sostituito da tessuto connettivo rigido (simile a quello delle cicatrici, impedendo la corretta espansione polmonare durante i movimenti respiratori. Come conseguenza, si compromettono gli scambi respiratori e quindi l’ossigenazione ematica. Sostanzialmente ha una base di presentazione al pari di altre malattie polmonari che causano sclerosi del tessuto, come la broncopneumopatia ostruttiva cronica (BPCO), l’enfisema polmonare e le fibrosi polmonari su base professionale.

Epidemiologia

In tutta Europa e Nord America, l’incidenza stimata di IPF è stata segnalata tra 2,8 e 19 casi ogni 100.000 persone all’anno. Un’analisi dei dati sui ricoveri nazionali in Canada ha riportato un tasso di IPF più elevato rispetto ad altre stime nazionali, con un tasso di incidenza del 18,7 per 100.000 casi e un’ampia prevalenza di 41,8 per 100.000 casi, ma ha osservato che i confronti diretti non erano possibili. Per illustrare ulteriormente questo punto, una recente analisi retrospettiva dei dati di adulti a rischio nella California settentrionale effettuata tra il 2000 e il 2014, ha applicato un algoritmo di ricerca dei casi comunemente usato per stimare un tasso di incidenza di 6,8 per 100.000 anni-persona, mentre l’incidenza era inferiore quando si utilizzava un algoritmo modificato con un valore predittivo potenziato (5,6 per 100.000 anni-persona).

In una seconda analisi dei dati di un database nazionale negli Stati Uniti, l’incidenza di IPF corretta per età e corretta per valore positivo era più alta, stimata in 14,6 per 100.000 anni-persona con una prevalenza del periodo di 58,7 per 100.000 persone. I tassi più alti di IPF in Europa sono riportati nel Regno Unito, con tassi di incidenza tra 4,6 e 8,65 per 100.000 persone all’anno e 6000 persone diagnosticate ogni anno. L’incidenza dell’IPF sembra essere inferiore in Scandinavia, con un’incidenza riportata tra 1,3 e 4,3 per 100.000 persone all’anno. In Russia, il tasso di incidenza è stato stimato in 5 per 100.000 persone all’anno. Il tasso più basso di IPF a livello globale è in Asia (Corea del Sud, Taiwan e Giappone), con tassi di incidenza che vanno da 1,2 a 4 per 100.000 persone all’anno. In Canada, la prevalenza di IPF è aumentata da 25,9 per 100.000 abitanti nei pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni, a 507 per 100.000 abitanti a ⩾90 anni di età.

Il ruolo della genetica

Per molti anni è stato riconosciuto che alcuni casi di IPF sembrano essere ereditari. I primi rapporti suggerivano che meno del 5% dei pazienti con IPF avesse un parente di primo grado con la malattia. Più recentemente, diversi gruppi hanno suggerito che questa è una sottostima e che fino al 20% dei casi di IPF potrebbe essere familiare. Questa sindrome della malattia polmonare interstiziale ereditaria è chiamata polmonite interstiziale familiare (FIP) ed è stata al centro di intense ricerche sulla patogenesi dell’IPF. Una svolta si è verificata nel 2001, quando Nogee e colleghi hanno identificato una mutazione in SFTPC, il gene che codifica per la proteina C surfattante (SP-C), in una madre e un bambino con FIP. Successivamente, altri gruppi hanno identificato ulteriori mutazioni associate alla FIP in SFTPC e SFTPA2 [che codifica per la proteina surfattante A2 (SP-A2)].

SFTPC e SFTPA2 sono espressi esclusivamente dalle cellule epiteliali alveolari di tipo II (AEC) nei polmoni, suggerendo che la disfunzione AEC è una caratteristica dell’IPF. Nel 2007, due gruppi indipendenti (che studiano famiglie di FIP hanno descritto mutazioni eterozigoti patogene in TERT (che codifica per l’enzima telomerasi) e TERC (che codifica per la componente RNA del complesso telomerasi). In particolare, la fibrosi polmonare è stata anche riconosciuta come una caratteristica di alcune malattie ereditarie multisistemiche, inclusa la discheratosi congenita (DKC; anche causata da mutazioni nei componenti del complesso dei telomeri). Ora sembra che ∼10-15% dei casi di FIP siano causati da mutazioni nella via della telomerasi, in assenza di manifestazioni classiche È interessante notare che i telomeri corti si trovano frequentemente in individui con IPF sporadico, suggerendo che la disfunzione dei telomeri è una caratteristica comune della malattia polmonare fibrotica anche in assenza di mutazioni della telomerasi.

La prima associazione clinica tra telomerasi e malattia polmonare è stata trovata nella discheratosi congenita. I tratti caratteristici della discheratosi congenita sono la distrofia ungueale, la pigmentazione anormale della pelle e la leucoplachia della mucosa polmonare. L’insufficienza del midollo osseo e la fibrosi polmonare sono le principali cause di morte. Esistono molteplici modelli di ereditarietà e la forma autosomica dominante ha un’età di esordio più tarda. La forma legata all’X è dovuta alle mutazioni nel gene che codifica la discherina, che è coinvolta nell’elaborazione del componente RNA stampo della telomerasi (Terc). Gli individui con discheratosi congenita legata all’X hanno bassi livelli di Terc e, quindi, una minore attività della telomerasi. Le mutazioni nei geni del complesso della telomerasi come TERT, TERC, RTEL1, PARN o DKC1 sono associate a un rischio più elevato di fibrosi polmonare. Infatti, i due geni, RTEL1 e PARN, sono stati associati a lunghezze dei telomeri accorciate e fibrosi polmonare familiare.

Nel 2011, un ampio studio di linkage genome-wide di pazienti con IPF ha identificato un polimorfismo comune nel promotore del gene che codifica per una mucina (MUC5B) che era associato a un rischio aumentato di 20 volte di IPF in soggetti che erano omozigoti per il polimorfismo e un rischio aumentato di 7 volte nei soggetti eterozigoti. Almeno una copia del polimorfismo del promotore era presente nel 34-38% dei soggetti con IPF rispetto al 9% dei controlli sani e il polimorfismo ha dimostrato di portare a un marcato aumento dell’espressione di MUC5B nel polmone. Questa robusta associazione è stata osservata in casi di IPF sia familiare che sporadica e confermata in una coorte indipendente. È interessante notare che lo stesso polimorfismo del promotore MUC5B non era associato alla malattia polmonare interstiziale nei pazienti con sclerodermia, suggerendo un ruolo specifico per questo polimorfismo del promotore nella patogenesi dell’IPF.

Anche le variazioni nei geni (DSP, AKAP13, CTNNA e DPP9) responsabili dell’adesione cellulare, dell’integrità e della trasduzione meccanica (la generazione di segnali elettrici da uno stimolo meccanico) sembrano conferire una predisposizione all’IPF.

Ruolo di altri fattori

È importante sottolineare che l’IPF è una malattia correlata all’età: è raro trovare l’IPF nei pazienti giovani sotto i 50 anni. Pertanto, la connessione al gene della telomerasi è dedotta. L’IPF è un prototipo di malattia mediata da telomeri in tessuti a lento turnover come polmoni, fegato e pancreas. In questi tessuti a lento ricambio, la disfunzione dei telomeri disturba l’omeostasi degli organi a causa di colpi cumulativi nelle cellule a lunga vita e alla fine culmina in quella che appare come una malattia irreversibile ad esordio nell’adulto. Questo vuol dire che, a parte la componente genetica fatta di mutazioni o polimorfismi, ci deve essere almeno un fattore ambientale che innesca o mantiene il fenomeno. Questo può essere rappresentato da polveri minerali o metalliche o legnose (soprattutto da esposizione professionale), fumo di sigaretta, inquinamento urbano intenso e simili.

Infatti, a parte le predisposizioni genetiche, sono stati identificati numerosi fattori di rischio non genetici per IPF. L’età avanzata, il sesso maschile e il fumo di sigaretta rappresentano i più ampiamente riconosciuti, sebbene sia stato suggerito che anche le microaspirazioni e la malattia da reflusso gastroesofageo, alcuni virus e l’esposizione professionale (polvere di metallo e legno) aumentino il rischio di IPF. Nonostante il notevole interesse della ricerca sul rapporto tra inquinamento atmosferico e malattie respiratorie, si sa molto poco sugli effetti a breve e lungo termine dell’inquinamento atmosferico nell’IPF. Una recente revisione sistematica che fornisce un collegamento a sostegno tra inquinamento atmosferico e malattie polmonari fibrotiche comprendeva sei studi sull’IPF e uno studio sulla polmonite da ipersensibilità.

Il fumo è un fattore di rischio significativo per lo sviluppo della IPF. Uno studio ha mostrato che sia i fumatori attuali che quelli precedenti avevano telomeri più corti rispetto ai non fumatori della stessa età. Inoltre, ci sono alcune prove che i telomeri dell’epitelio alveolare nei fumatori sono più corti di quelli dell’epitelio alveolare nei non fumatori. È quindi possibile che l’accorciamento dei telomeri somatici, causato da condizioni che aumentano il turnover cellulare (ad esempio il fumo), possa contribuire alla fibrosi. I pazienti fumatori con una mutazione di Tert possono sviluppare non solo ILD ma anche enfisema. In due coorti indipendenti, Stanley et al. hanno riscontrato che 3 dei 292 casi gravi di BPCO presentavano mutazioni deleterie in Tert (1%). Questa prevalenza è paragonabile alla frequenza del deficit di alfa-1 antitripsina (la mutazione più nota nei giovani pazienti con enfisema) documentata in questa popolazione.

I virus trasportati dall’aria possono essere coinvolti nell’insorgenza e nella progressione dell’IPF. I virus implicati includono i virus herpetici umani (HHV), una grande famiglia ubiquitaria di virus a DNA, come il virus dell’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1), il citomegalovirus (CMV), il virus Epstein-Barr (EBV), HHV-7 e HHV-8. L’infezione da HHV induce tutti e tre i rami della segnalazione dello stress di ripiegamento proteico (PERK, ATF6 e IRE-1) a favorire la propria replicazione. Un altro meccanismo attraverso il quale l’HHV può indurre la fibrosi è quello di causare uno squilibrio delle citochine a favore di IL-4, IL-1β e TGF-β1. I coronavirus potrebbero anche essere coinvolti nella patogenesi dell’IPF. Precedenti indagini hanno mostrato che infezioni respiratorie da coronavirus come la SARS e la MERS hanno gravi conseguenze fibrotiche nel polmone e aumentano il rischio di sviluppare malattie polmonari fibrotiche tra cui l’IPF.

Eziopatogenesi della IPF

La tradizionale ipotesi di “infiammazione/alveolite” afferma che l’IPF è dovuta a un’infiammazione cronica, che si verifica in risposta a uno o più stimoli sconosciuti. Se questa infiammazione non viene trattata, porterà a lesioni polmonari progressive e fibrosi. Tuttavia, le terapie antinfiammatorie e immunosoppressive (cioè corticosteroidi e agenti citotossici) non sono riuscite a migliorare significativamente la progressione della malattia o la sua prognosi. In effetti, alcuni modelli animali dimostrano fibrosi polmonare in assenza di infiammazione. Un’ipotesi alternativa enfatizza i meccanismi non infiammatori e afferma che stimoli ripetuti, non identificati, esogeni e / o endogeni innescano lo sviluppo di IPF. Questi stimoli portano a lesioni polmonari microscopiche sequenziali, con notevole interruzione dell’integrità dell’epitelio alveolare, che inducono un anormale processo di guarigione della ferita caratterizzato da una proliferazione incontrollata di miofibroblasti. La proliferazione disorganizzata dei miofibroblasti provoca la graduale distorsione del rivestimento epiteliale. Ciò porta alla formazione di focolai fibroblasti-miofibroblasti e, di conseguenza, fibrosi polmonare, un segno istologico dell’IPF.

In questa ipotesi “epiteliale / mesenchimale”, la fibrosi polmonare è il risultato patologico finale della guarigione aberrante della ferita che si attiva in risposta a un danno polmonare persistente o ricorrente sconosciuto. Di conseguenza, la riparazione anormale della ferita polmonare ha acquisito un interesse significativo per quanto riguarda la patogenesi dell’IPF. Questo processo comprende meccanismi fisiologici complessi e multistadio che includono la produzione di collagene, l’angiogenesi, la migrazione cellulare e la proliferazione cellulare innescata da lesioni tissutali sconosciute. La causa dell’IPF è sconosciuta; tuttavia, esistono molte associazioni di esposizione clinica e ambientale. Prima dell’ultimo decennio, la patogenesi dell’IPF era molto poco conosciuta, ma negli ultimi anni sono state proposte due diverse ipotesi per la patogenesi dell’IPF. La tradizionale ipotesi di “infiammazione / alveolite” afferma che l’IPF è dovuta a un’infiammazione cronica, che si verifica in risposta a uno o più stimoli sconosciuti. Se questa infiammazione non viene trattata, porterà a lesioni polmonari progressive e fibrosi.

Tuttavia, le terapie antinfiammatorie e immunosoppressive (cioè corticosteroidi orali e agenti citotossici) non sono riuscite a migliorare significativamente la progressione della malattia o la sua prognosi. In effetti, alcuni modelli animali dimostrano fibrosi polmonare in assenza di infiammazione. Un’ipotesi alternativa enfatizza i meccanismi non infiammatori, come la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), e afferma che stimoli ripetuti, non identificati, esogeni e / o endogeni innescano lo sviluppo di IPF. Questi stimoli portano a lesioni polmonari microscopiche sequenziali, con notevole interruzione dell’integrità dell’epitelio alveolare, che inducono un anormale processo di guarigione della ferita caratterizzato da una proliferazione incontrollata di miofibroblasti. La proliferazione disorganizzata dei miofibroblasti provoca la graduale distorsione del rivestimento epiteliale. Ciò porta alla formazione di focolai fibroblasti-miofibroblasti e, di conseguenza, fibrosi polmonare, un segno istologico dell’IPF.

Biomarkers disponibili e sotto studio

MUC1.

La mucina 1 (MUC1) è una grande glicoproteina legata alla membrana appartenente alla famiglia delle mucine espressa sulla superficie delle cellule alveolari di tipo II e delle cellule epiteliali bronchiolari del polmone, nonché delle cellule epiteliali ghiandolari in altri tessuti, inclusi pancreas e seno. Inizialmente studiato come potenziale marker tumorale per gli adenocarcinomi, da allora è stato ampiamente studiato come biomarcatore diagnostico e prognostico nelle ILD. L’espressione di MUC1 è aumentata nel polmone affetto in una varietà di ILD incluso IPF. In vitro, MUC1 ha anche dimostrato effetti chemiotattici, proproliferativi e antiapoptotici sui fibroblasti polmonari, suggerendo un potenziale ruolo patogeno nella fibrosi polmonare. I livelli sierici di MUC1 sono significativamente elevati nell’IPF e in altre malattie pomonari interstiziali rispetto ai controlli senza queste. Livelli sierici elevati, soprattutto superiori a 1.000 U / ml, sono significativamente associati a una ridotta sopravvivenza in molte ILD, inclusa l’IPF.

MUC5B

Scansioni di linkage a livello di genoma, che hanno coinvolto 82 famiglie con fibrosi polmonare familiare (FPF) seguita da mappatura fine di una regione di interesse sul cromosoma 11 in 575 soggetti con fibrosi polmonare e 322 controlli, hanno identificato un singolo nucleotide comune polimorfismo (SNP) nella regione del promotore putativo del gene della mucina 5B (MUC5B) che era altamente associato alla malattia. L’associazione è stata confermata in coorti indipendenti dagli Stati Uniti e dall’Europa. Nello studio europeo, non è stata trovata alcuna associazione con ILD associata alla sclerosi sistemica, suggerendo una potenziale specificità per IPF. In uno studio basato sulla popolazione, i dati hanno supportato i polimorfismi genetici in MUC5B come fattore di rischio per lo sviluppo della fibrosi polmonare. Inoltre, il polimorfismo del promotore MUC5B sembra avere un valore prognostico.

Recettore di tolleranza TLR3

I recettori Toll-like (TLR) sono componenti del sistema immunitario innato che sono fondamentali per la risposta alle infezioni e ai danni ai tessuti. Il ruolo patogeno di un SNP funzionale nel gene TLR3 (L412F) è stato recentemente studiato nell’IPF. Attraverso una serie di studi in vitro, l’attivazione di TLR3 nei fibroblasti polmonari IPF con la mutazione L412F ha dimostrato una ridotta risposta delle citochine e una fibroproliferazione disregolata rispetto al wild-type. In due coorti indipendenti di IPF per un totale di 308 soggetti, questa mutazione è stata associata ad un aumento della mortalità indipendentemente dai parametri clinici e in una coorte di studi clinici è stata associata a una progressione fisiologica accelerata. Il TLR3 SNP era comune (il 32–43% era eterozigote, il 6,5–11% era omozigote) e può essere un fattore che porta a una maggiore progressione nell’IPF consolidato.

CCL18

CC chemokine ligand 18 (CCL18), è una chemochina prodotta dai macrofagi alveolari che stimola la produzione di collagene nei fibroblasti polmonari. Nelle fibrosi polmonari, inclusa l’IPF, c’è un aumento del numero di macrofagi CCL18-positivi. L’espressione del gene CCL18 è aumentata nei macrofagi alveolari derivati da BALF e questa espressione è correlata alla compromissione della funzione polmonare. CCL18 stimola la produzione di collagene da parte dei fibroblasti polmonari e il collagene derivato dai fibroblasti stimola ulteriormente la produzione di CCL18 da parte dei macrofagi alveolari. In 72 pazienti con IPF, la concentrazione sierica di CCL18 al basale prediceva la successiva progressione fisiologica e la sopravvivenza indipendentemente da altri parametri clinici. Pertanto, CCL18 può essere un mediatore e un marker di una via fibrogenica comune a IPF e altre malattie fibrotiche, e il suo livello sierico può rivelarsi un utile biomarcatore prognostico.

CXCL13

L’importanza delle cellule B nella patogenesi dell’IPF è sconosciuta, ma un ruolo potenziale è suggerito dall’identificazione di aggregati linfoidi nei polmoni IPF, insieme all’evidenza di una disregolazione degli anticorpi in alcuni pazienti con IPF. La chemochina 13 con motivo C-X-C (CXCL13) è una chemochina importante per l’homing dei linfociti B che esprimono CXCR5 in aggregati linfoidi. In un recente studio su 95 soggetti con IPF, la CXCL13 è risultata significativamente elevata nel sangue e nel tessuto polmonare rispetto ai controlli (soggetti sani e soggetti con BPCO) e l’espressione di CXCL13 localizzata negli aggregati linfoidi nel polmone. Entrambi i livelli di base di CXCL13 e gli aumenti di CXCL13 nel tempo sono stati associati a una ridotta sopravvivenza, indipendentemente dai parametri demografici e fisiologici di base. Questi risultati richiedono una convalida esterna, ma suggeriscono un potenziale ruolo di CXCL13 come biomarker prognostico nell’IPF.

Osteopontina

OPN è una glicoproteina fosforilata secreta che funge da mediatore dell’infiammazione e della guarigione delle ferite in molti organi e può svolgere un ruolo in più processi mediati da TGF-β. La sua espressione è aumentata nei polmoni IPF e si localizza in AEC e macrofagi. OPN induce la sovraregolazione di MMP7 negli AEC e colocalizza con MMP7 negli AEC dei polmoni IPF. L’OPN è elevato nel BALF e nel plasma dei pazienti con IPF rispetto ai controlli sani, ma i livelli plasmatici non sono significativamente diversi da altri ILD. In una combinazione di fibrosi polmonari inclusa IPF, i livelli plasmatici di OPN erano correlati con l’ossigenazione ma non con i parametri della funzione polmonare. L’espressione genica OPN è aumentata nel tessuto polmonare dei pazienti con IPF con malattia progressiva, rispetto a quelli con malattia stabile.

Periostina

La periostina è una proteina ECM e intracellulare che promuove la deposizione di ECM, la proliferazione delle cellule mesenchimali e la chiusura della ferita e contribuisce alla fibrosi in più organi. Nei topi, la periostina è sovraregolata dopo un danno polmonare indotto dalla bleomicina e il blocco della periostina migliora la sopravvivenza e limita la deposizione di collagene. La periostina è aumentata nel tessuto polmonare dei pazienti con IPF e si localizza nei fibroblasti, in particolare nei fibroblasti nei focolai di fibroblasti. I livelli sierici di periostina sono elevati nell’IPF e sono correlati alla progressione fisiologica. Nell’asma, la periostina è secreta dalle cellule epiteliali bronchiali in risposta a IL-13 e può fungere da marker dell’espressione di IL-13 e della risposta al trattamento agli antagonisti dell’IL-13.

Sintomatologia clinica

I sintomi più comuni sono tosse secca e stizzosa, mancanza di fiato lentamente progressiva (nelle fasi iniziali della malattia questa sensazione si manifesta per sforzi moderati o intensi come correre, salire le scale; man mano che la malattia progredisce compare per sforzi lievi fino a manifestarsi a riposo.

Segni visibili che si possono manifestare, specie quando la malattia è conclamata o aggressiva sono: perdita di peso, cianosi (specie periferica) ed alterazioni classiche delle mani definite “dita a bacchetta di tamburo e unghie a vetrino d’orologio”. Durante il decorso della malattia possono svilupparsi: insufficienza respiratoria, sovrapposizioni batteriche, insufficienza cardiaca con ipertensione polmonare ed embolia polmonare.

Diagnostica medica e per immagini

Per la valutazione della severità e della progressione della malattia, sono di grande aiuto le prove di funzionalità respiratoria, principalmente la spirometria.  Nei pazienti con IPF si osserva un deficit restrittivo, vale a dire una riduzione armonica di tutti i volumi polmonari e una riduzione della diffusione del monossido di carbonio (DLCO), un parametro che misura la capacità del polmone di scambiare i gas respiratori e che si altera più precocemente nel corso della malattia. L’emogasanalisi è un test ematologico che viene fatto per confermare la diagnosi e poi ripetuto periodicamente per monitorare le concentrazioni arteriose di CO2 e come evolvono lungo la malattia. La saturimetria attraverso misurazioni manuali può far rilevare una SpO2 che può scendere fino a 85-90% in assenza di terapia con ossigeno. Un esame molto valido per misurare il grado di gravità della condizione,e valutare la resistenza allo sforzo del paziente è il “test del cammino 6 minuti”.

La semplice radiografia X non consente di rilevare dettagli clinici che possono essere ottenuti con metodi più sofisticati di imaging. La TAC torace ad alta risoluzione è l’esame base per porre diagnosi nelle forme tipiche. Nelle forme atipiche si deve ricorrere alla biopsia polmonare, che può essere eseguita attraverso un intervento chirurgico in genere in video toracoscopia.

Terapie mediche

Le più recenti linee guida internazionali basate sull’evidenza emesse dall’American Thoracic Society, dalla European Respiratory Society, dalla Japanese Respiratory Society e dalla Latin American Thoracic Association forniscono raccomandazioni condizionali per l’uso di due trattamenti antifibrotici, nintedanib e pirfenidone, che hanno dimostrato di ridurre il declino della funzione polmonare nei pazienti con IPF. Le stesse linee guida forniscono forti raccomandazioni contro l’uso di ambrisentan, anticoagulanti, la combinazione di prednisone, azatioprina e N-acetilcisteina (NAC) e imatinib. Le linee guida forniscono anche raccomandazioni condizionali contro l’uso di doppi antagonisti del recettore endoteliale, monoterapia NAC e sildenafil. Riguardo al trapianto polmonare, si sa che è l’unica alternativa sicura di guarigione dalla condizione, quando ogni altra strategia farmacologica non mostra effetti. L’unico problema pratico è, ovviamente, il reperimento di donatori.

Nintendanib

Nel 2014, nintedanib è stato approvato per il trattamento della IPF negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration e in Giappone e in Europa nel 2015. Nintedanib è un piccolo, potente inibitore orale della tirosin chinasi intracellulare, che inibisce le vie di segnalazione a valle coinvolte nella fibrogenesi. Il nintedanib si lega in modo competitivo alla tasca di legame dell’adenosina trifosfato di questi recettori inibendo l’attivazione del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), del recettore del fattore di crescita endoteliale (VEGFR1) e dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1 e 2), che sono criticamente coinvolti nella proliferazione, migrazione e differenziazione dei fibroblasti / miofibroblasti, le cellule polmonari caratteristiche della patologia dell’IPF. Inoltre, è stato anche dimostrato che nintedanib inibisce le tirosina-chinasi non recettoriali della famiglia c-Src, inclusi Src, Lck e Lyn. L’inibizione di Lck può ridurre la segnalazione a valle dei recettori delle cellule T umane per ridurre il rilascio di mediatori immuno-stimolanti e profibrotici come l’interferone-γ e molte altre interleuchine. Questa inibizione può essere particolarmente importante nel trattamento della IPF associata a malattie del tessuto connettivo come l’artrite reumatoide o il lupus eritematoso sistemico.

Pirfenidone

Il pirfenidone è stato approvato in Giappone nel 2008 (Pirespa; Shionogi & Co. Ltd) per il trattamento dell’IPF, in Europa nel 2011 (Esbriet; Roche Registration GmbH, Svizzera) per i pazienti con IPF da lieve a moderata; e negli USA nel 2014 (Esbriet; Roche, USA) per i pazienti con IPF. Il pirfenidone è un agente orale che ha dimostrato di possedere proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antiproliferative in numerosi modelli cellulari e animali di infiammazione e fibrosi. In diversi modelli di infiammazione, il pirfenidone ha dimostrato di ridurre i livelli secreti di fattore di necrosi tumorale (TNF)-α associato alle cellule dopo stimolazione con un lipopolisaccaride. Tuttavia, il modo in cui il pirfenidone esercita le sue proprietà antifibrotiche e antinfiammatorie non è stato ancora completamente stabilito.

Immunosoppressori

Oggi, i farmaci immunosoppressori e il prednisone sono controindicati nei pazienti con IPF. Lo studio PANTHER ha dimostrato un aumento dei rischi di morte e ospedalizzazione in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica trattati con una combinazione di prednisone, azatioprina e N-acetilcisteina rispetto a un placebo. Newton et al. ha descritto una forte correlazione tra la presenza di una ridotta lunghezza dei telomeri e l’effetto dannoso dei farmaci immunosoppressori nei pazienti dello studio clinico PANTHER. Gli effetti della terapia immunosoppressiva in altre forme di ILD con una mutazione genica correlata alla telomerasi sono ancora sconosciuti. I telomeri accorciati nei pazienti con IPF portatori di una mutazione di Tert possono rispondere meno al trattamento con pirfenidone. Pertanto, il ruolo della terapia antifibrotica in questi pazienti non è ancora chiaro e dovrebbe essere gestito con cautela una volta associato il rischio di danno epatico.

Altri farmaci

Recentemente in uno studio prospettico, il danazolo, un androgeno sintetico, ha dimostrato di aumentare la lunghezza dei telomeri e sembrava stabilizzare alcuni indici respiratori tra sette pazienti arruolati con test di funzionalità polmonare disponibili prima della somministrazione di danazolo nei portatori di mutazione della telomerasi.

Molti studi sperimentali hanno anche rivelato che la ligustrazina o le prescrizioni contenenti ligustrazina hanno un buon effetto curativo sull’IPF. La ligustrazina è il principale componente chimico estratto dal Ligusticum wallichii, ampiamente utilizzato nelle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, nei tumori e nelle questioni ginecologiche. Può migliorare i sintomi clinici come difficoltà nella respirazione nei pazienti con IPF, migliorare la qualità della vita dei pazienti, la funzione polmonare e la funzione di diffusione polmonare, inibire la deposizione di collagene nel tessuto polmonare del ratto, ridurre la metalloproteinasi-1 e -2 della matrice (MMP-1 / 2), trattengono il collagene-I (Col I) e il collagene-III (Col-III) e riducono il loro accumulo di matrice extracellulare.

Terapie sotto indagine

Il ruolo patologico del fattore di crescita trasformante (TGFβ) come agente fibrogenico è ben documentato. Delle sue tre forme, TGFβ1 è un potente fattore fibrogenico secreto dalle cellule immunitarie ed epiteliali e dai fibroblasti. Studi pubblicati dimostrano che promuove la trasformazione da fibroblasti a miofibroblasti e la deposizione di collagene sia in vitro che in vivo. Tuttavia, in uno studio di fase 1 (NCT00125385), un anticorpo contro le isoforme TGFβ (GC1008) ha mostrato una bassa efficacia. Concentrarsi soli sul TGFβ disturba direttamente gli altri effetti omeostatici che regola in altri organi, quindi, un approccio più mirato verso i meccanismi molecolari che attivano il TGFβ latente potrebbe essere vantaggioso per il salvataggio dalla fibrosi. Mirare alle integrine o all’acido lisofosfatidico (LPA) o alle autotassine potrebbe essere un approccio corretto per trattare la fibrosi.

L’attivazione del TGFβ latente è regolata dall’integrina αvβ6, espressa più fortemente sulle cellule epiteliali dei fibrotici rispetto ai polmoni sani. Questo è il motivo per cui è stato sviluppato un anticorpo contro questa integrina. Studi preclinici sui primati con BG00011, un anticorpo monoclonale umanizzato contro αvβ6, hanno diminuito la segnalazione di TGFβ1 attivo in modo dose-dipendente. Uno studio di fase 2A, randomizzato, controllato con placebo, con aumento della dose (studio clinico NCT01371305) su 41 soggetti con IPF è stato incoraggiante per la sicurezza, la tollerabilità e la selezione della dose, che ha portato a uno studio di fase 2B eseguito nel 2018.

Oltre alle proteine, nell’IPF sono implicate alcune vie di segnalazione mediate dai lipidi. I livelli bronchiali di LPA sono alti nei pazienti con IPF; esso agisce attraverso i recettori LPA1-6. Questo prodotto lipidico infiammatorio è responsabile della proliferazione dei fibroblasti polmonari e della motilità dei miofibroblasti. In questo contesto, l’azienda farmaceutica Galapagos ha sviluppato GLPG1690, un inibitore selettivo dell’autotassina, la fosfolipasi più responsabile dell’eccessiva formazione di LPA nei tessuti polmonari IPF. L’eliminazione del gene dell’autotassina dalle cellule epiteliali bronchiali e dai macrofagi ha ridotto la malattia fibrotica. I fibroblasti IPF trattati con GLPG1690 avevano una marcata riduzione dei mediatori fibrotici come CTGF, interleuchina-6 (IL-6) ed endotelina-1 (ET-1). Recentemente, uno studio di fase 2a di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT02738801) su 23 pazienti con IPF ha riscontrato che il GLPG1690 è ben tollerato e i suoi profili farmacocinetici e dinamici erano simili a quelli dei soggetti sani, come determinato da uno studio di fase 1.

Nei pazienti con IPF, è stato dimostrato che un’elevata espressione del fattore di crescita fibrotico-connettivo (CTGF) promuove la deposizione di collagene, l’attivazione dei miofibroblasti, l’adesione cellulare e l’invasione, i processi chiave del rimodellamento dei tessuti e della fibrosi. La casa farmaceutica FibroGen ha identificato pamrevlumab (FG-3019) come un anticorpo monoclonale candidato che riduce efficacemente l’attività CTGF per ripristinare l’omeostasi dei tessuti. In un modello murino irradiato, il trattamento con FG-3019 otto settimane dopo la lesione polmonare ha ridotto la densità polmonare e l’ha mantenuta per sei mesi. Entro due settimane dalla somministrazione, ha anche ridotto l’infiltrazione di mastociti e macrofagi. Questi risultati promettenti hanno portato a uno studio di fase 1, non randomizzato, in aperto, con aumento della dose (NCT00074698) eseguito su 21 pazienti con IPF, che non hanno mostrato effetti avversi. Nella fase 2A, studio in aperto (NCT01262001) con 89 partecipanti, dosi singole di 15 mg / kg o 30 mg / kg sono state somministrate per via endovenosa a due coorti ogni tre settimane per 45 settimane. È previsto uno studio di fase 3 per valutare il potenziale clinico del farmaco per il trattamento della fibrosi polmonare.

Terapie di supporto

In caso di fibrosi polmonare, l’ossigenoterapia offre vari benefici, in quanto facilita la respirazione, abbassando la possibilità che si instauri una condizione di ipossiemia (bassi livelli di ossigeno nel sangue). Inoltre, riduce la pressione sanguigna all’interno del compartimento destro del cuore, prevenendo complicazioni come l’ipertensione polmonare e il cuore polmonare, come detto in precedenza). Inoltre, può rappresentare un presidio che infonde un certo grado di sicurezza al paziente durante il sonno notturno, quindi impatta anche sulla qualità della vita sia fisica che psicologica.

L’alimentazione del paziente non deve essere ipocalorica, ma bilanciata. Questa tipologia di pazienti, a causa della stanchezza cronica sono spesso anche inappetenti e tendono ad assumere porzioni molto piccole di cibo. È consigliabile, perciò, puntare sulla qualità del cibo preferendo alimenti che hanno un buon contenuto proteico, al fine di evitare al perdita muscolare che aggrava la sensazione di stanchezza. Infine, le vaccinazioni anti-pneumococco, anti-influenzale ed anti-emofilo sono consigliate, per prevenire complicanze che potrebbero esacerbare le forme di malattia che hanno raggiunto una certa stabilità.

Prognosi

La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia con una prognosi infausta. Studi retrospettivi suggeriscono che il tempo di sopravvivenza mediano dalla diagnosi è di 3-4 anni. Nella maggior parte dei pazienti con IPF, la causa della morte è correlata all’IPF (cioè insufficienza respiratoria). In generale, l’età avanzata, il sesso maschile, la dispnea peggiore e una maggiore anormalità della funzione polmonare sono stati associati a prognosi peggiore. La storia naturale della malattia è variabile e difficile da prevedere. Alcuni pazienti con IPF presentano un rapido declino della funzione polmonare, altri progrediscono molto più lentamente e alcuni pazienti mostrano periodi di relativa stabilità con deterioramenti acuti della funzione respiratoria che sono imprevedibili e spesso fatali. Molti di questi eventi sono considerati esacerbazioni acute dell’IPF.

Ogni anno, circa il 10-20% dei pazienti con IPF presenta una riacutizzazione acuta, caratterizzata dal peggioramento dell’insufficienza respiratoria ipossiemica, con opacità a vetro smerigliato bilaterale, consolidamento o entrambi su immagini TC ad alta risoluzione che possono portare al loro morte. Le riacutizzazioni possono essere causate da un evento clinico come l’infezione o l’aspirazione, ma sono spesso idiopatiche. I pazienti con IPF sono anche a maggior rischio di tromboembolia venosa, cancro ai polmoni e ipertensione polmonare. Nell’IPF, un’accurata diagnosi precoce e un follow-up potrebbero aiutare il medico a gestire meglio le decisioni essenziali come l’efficacia degli antifibrotici (pirfenidone, nintedanib) o la tempistica del trapianto di polmone, nonché a potenziare un’appropriata pianificazione di fine vita.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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