La vitiligine è una malattia comune che colpisce circa lo 0,5% della popolazione mondiale e più della metà dei pazienti sviluppa la malattia tra i 10 e i 30 anni. Sebbene la suscettibilità genetica, i fattori ambientali, lo stress ossidativo, l’autoimmunità e l’ipotesi neurale siano riconosciuti come fattori patogeni, la patogenesi della vitiligine non è ancora del tutto chiarita e attualmente non esiste una terapia soddisfacente. La vitiligine è una malattia autoimmune caratterizzata dalla morte dei melanociti dovuta a citotossicità immunologica o a morte cellulare causata da stress ossidativo. Farmaci immunosoppressori, come il tacrolimus topico, il ruxolitinib topico e la terapia UV a banda stretta, possono essere utilizzati per indurre la ripigmentazione. Nell’ambito del meccanismo molecolare proposto per questa malattia, gli scienziati si concentrano ora sul recettore degli idrocarburi arilici (AhR), un fattore di trascrizione nucleare attivato da ligandi esogeni ed endogeni.
Il complesso AhR/ARNT riconosce gli elementi regolatori xenobiotici (XRE) e media numerosi effetti tossicologici o biologici modulando la trascrizione di vari geni a valle. Inoltre, AhR può anche regolare l’espressione genica attraverso vie di segnalazione non canoniche, come il fattore nucleare κB (NF-κB), il fattore Krüppel-like 6 (KLF6) e il recettore degli estrogeni (ER-alfa). Prove sempre più numerose hanno dimostrato che AhR è altamente espresso nella pelle e svolge un ruolo importante nella regolazione della differenziazione della barriera epidermica, dell’omeostasi cellulare, della sintesi dei pigmenti e dell’immunità cutanea. Studi recenti hanno identificato un’espressione anomala di AhR nella vitiligine. Rekik et al. hanno riscontrato una riduzione della trascrizione di AhR nella cute lesionata della vitiligine. Wang et al. hanno dimostrato che una riduzione dell’espressione di AhR nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti con vitiligine era strettamente associata alla gravità della malattia.
Precedenti ricerche hanno dimostrato il coinvolgimento delle citochine IL-17A e IL-22 nella progressione della vitiligine. L’AhR svolge un ruolo nello sviluppo della vitiligine e ha la capacità di regolare la produzione di citochine. Nella vitiligine, Liu et al. hanno condotto uno studio per indagare la connessione tra l’attivazione dell’AhR e la secrezione di IL-17A e IL-22 da parte delle cellule T CD4+. Per lo studio è stata selezionata una coorte di 20 individui con diagnosi recente di vitiligine instabile in progressione e 20 individui senza alcuna condizione di salute. Sono stati raccolti campioni di cellule T CD4+ e di pelle. Gli scienziati hanno utilizzato diverse tecniche di biologia molecolare per scoprire che l’espressione di AhR era marcatamente ridotta nelle cellule T CD4+ e nella pelle, incluse sia lesionali che non lesionali, dei pazienti con vitiligine rispetto agli individui sani. L’espressione di AhR era significativamente ridotta nella pelle non lesionale dei pazienti con vitiligine rispetto alla pelle lesionata.
I pazienti con vitiligine hanno mostrato livelli di espressione di IL-17A e IL-22 notevolmente elevati rispetto ai soggetti sani. La soppressione di AhR ha determinato un aumento sostanziale della produzione di IL-17A e una considerevole diminuzione dei livelli di IL-22 nelle cellule T CD4+ dei pazienti con vitiligine. Pertanto, una diminuzione dell’espressione di AhR è correlata alla progressione e all’instabilità della vitiligine. Il tapinarof è un agente immunomodulatore non steroideo topico, sviluppato per la prima volta dalla Welichem Biotech Inc. La sua efficacia nell’uomo è stata dimostrata per il trattamento della dermatite atopica e della psoriasi. Ha recentemente ricevuto l’approvazione normativa come terapia topica per la psoriasi in Cina (2019) e negli Stati Uniti (2022). È un agonista di AhR, che è coinvolto nella soppressione della risposta immunitaria e nell’inibizione dello stress ossidativo. Pertanto, il tapinarof ha il potenziale per esercitare effetti positivi sulla vitiligine inibendo i due processi responsabili della morte dei melanociti.
È stato dimostrato che il tapinarof inibisce le citochine immuno-attivanti e riduce lo stress ossidativo attivando l’espressione del fattore di trascrizione Nrf2. Considerando il presunto coinvolgimento di queste due vie nella morte dei melanociti nella vitiligine, non sorprende che il tapinarof possa potenzialmente trattare i pazienti con vitiligine. Dato che il tapinarof topico ha dimostrato la capacità di indurre una remissione a lungo termine della psoriasi e di ridurre la produzione di linfociti T della memoria, che svolgono un ruolo nello sviluppo della vitiligine, è plausibile che possa anche indurre una remissione a lungo termine della vitiligine.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Lin X et al. J Eur Acad Dermat Vener. 2023; 37(11):2208.
Jett JE et al. Amer J Clin Dermatol. 2022 Jan; 23: 83-91.
Napolitano M, Fabbrocini G et al. Cells 2021; 10(12):3559.
Lebwohl MG et al. New Engl J Med. 2021; 385(24):2219.
Baird L, Yamamoto M. Mol Cell Biol 2020; 40: e00099-20.
Napolitano M, Patruno C. Med Hypotheses 2018; 116:96.
Rekik R et al. Int J Dermatol. 2017; 56(12):1509-1512.
Wang X, Li K, Liu L et al. Sci Reports 2015; 5:13542.
