Nelle malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il Parkinson e l’Alzheimer, le cellule cerebrali subiscono danni incessanti causati dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS) aberranti (o eccessive). Per decenni, gli scienziati hanno cercato di neutralizzare le ROS con farmaci antiossidanti, ma la maggior parte ha fallito: non riuscivano a penetrare efficacemente nel cervello, instabilizzavano o danneggiavano indiscriminatamente le cellule sane. Un nuovo studio, guidato dal direttore C. Justin Lee del Center for Cognition and Sociality dell’Institute for Basic Science (IBS) di Daejeon, in Corea del Sud, si è proposto di identificare le difese del cervello contro una forma comune di ROS: il perossido di idrogeno (H₂O₂). Utilizzando tecniche avanzate di imaging e analisi molecolare, il team ha scoperto una proteina nel nucleolo degli astrociti, cellule cerebrali a forma di stella fondamentali per il supporto neuronale, dove agisce come una “pseudo-perossidasi”, scomponendo l’H₂O₂ in acqua innocua.
E, sorpresa delle sorprese, questa proteina non è altro che l’emoglobina. Esatto, la stessa proteina dei globuli rossi che trasporta ossigeno in tutto il corpo. Il team ha sviluppato KDS12025, una piccola molecola idrosolubile in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e che si lega al centro eme dell’emoglobina, aumentandone la capacità di decomporre l’H₂O₂ di quasi 100 volte, senza interferire con la sua normale funzione di trasporto dell’ossigeno. In condizioni simili a quelle della malattia, KDS12025 ha ridotto drasticamente i livelli dannosi di H₂O₂ negli astrociti. Nei modelli murini, la somministrazione orale tramite acqua potabile ha protetto i neuroni, calmato gli astrociti reattivi e ripristinato la funzione cerebrale. I topi modello di SLA hanno mostrato un’insorgenza ritardata della malattia e hanno vissuto più di quattro settimane in più rispetto ai controlli non trattati. Nei modelli di Parkinson, invece, KDS12025 ha ripristinato la funzione motoria.
Nei topi anziani, il trattamento ha esteso la durata media della vita dai tipici due anni fino a tre anni. Il farmaco ha anche alleviato l’infiammazione e il danno articolare in un modello di artrite reumatoide. Lo studio ha anche scoperto un circolo vizioso dannoso: l’eccesso di H₂O₂ riduce l’emoglobina astrocitaria, indebolendo le difese antiossidanti naturali del cervello e accelerando la degenerazione. Aumentando la presenza e l’attività dell’emoglobina, KDS12025 ha invertito questa tendenza, riducendo lo stress ossidativo, preservando i neuroni e mantenendo una sana funzione cerebrale. Nessun trattamento precedente ha mirato all’emoglobina astrocitaria come sistema antiossidante, né ha dimostrato effetti protettivi così ampi. Il team ora prevede di studiare ulteriormente i ruoli distinti dell’α- e della β-globina nel cervello, perfezionare i derivati di KDS12025 per un potenziale uso umano ed esplorare le sue applicazioni in altri disturbi causati dallo stress ossidativo.
Questo lavoro trasforma l’emoglobina da un familiare trasportatore di ossigeno in un sistema di difesa antiossidante di precisione per il cervello. Rappresenta un potenziale cambiamento di paradigma nel modo in cui gli scienziati affrontano le malattie neurodegenerative, il declino legato all’età e le condizioni autoimmuni.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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