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È noto che gli estrogeni (17β-estradiolo-E2) influenzano diversi aspetti della funzione del sistema immunitario e potenzialmente influenzano il rischio, l’attività e la progressione delle malattie autoimmuni. In particolare, E2 è in grado di modulare diversi aspetti delle risposte immunitarie, ad esempio la proliferazione e la morte dei linfociti, le citochine o la produzione di anticorpi. Gli effetti immunomodulatori esercitati da E2 sono, almeno in parte, responsabili delle differenze esistenti tra il sistema immunitario femminile e maschile, con femmine che rafforzano le risposte immunitarie umorali e cellulari rispetto ai maschi. Di conseguenza, le femmine sono generalmente più resistenti alle infezioni ma più sensibili alle malattie autoimmuni che sono tipicamente dominanti nelle donne rispetto agli uomini. I fattori più importanti responsabili di questo pregiudizio sessuale sono gli ormoni sessuali, i fattori genetici ed epigenetici, nonché le differenze sociologiche tra i sessi. In particolare le malattie autoimmuni differiscono tra maschi e femmine non solo per la loro incidenza, ma anche per l’esito clinico e la risposta alla terapia.

Gli effetti del 17β-estradiolo sono mediati da due recettori intracellulari (ER), ERα e ERβ, che agiscono come fattori di trascrizione nucleare attivati ​​dal ligando generando effetti genomici. È stato dimostrato che il basso livello di espressione intracellulare di ERβ è associato ad un’elevata attività della malattia nelle malattie infiammatorie croniche come il lupus eritematoso sistemico e le malattie infiammatorie intestinali. La downregulation di questo recettore è risultata essere dipendente da un microambiente pro-infiammatorio. Di conseguenza, i ligandi agonisti ERβ sono stati suggeriti per smorzare l’infiammazione nei modelli animali di malattie autoimmuni. È interessante notare che alcuni fitoestrogeni, composti vegetali presenti in natura, mostrano un legame selettivo ERβ con effetti simili agli estrogeni. Tra questi, la silibinina, il principale costituente attivo della silimarina estratto dal cardo mariano (Silybum marianum). La silibinina è nota per avere effetti anti-infiammatori, epatoprotettivi e anti-cancerogeni; è da decenni usata per la cura delle malattie epatiche e come disintossicante del fegato. Tuttavia, il ruolo della silibinina nella modulazione delle risposte immunitarie umane e il suo impatto sull’autoimmunità sono sconosciuti.

Due anni fa, un team di ricercatori dell’Università La Sapienza di Roma ha voluto indagare in tal senso. A questo scopo, sono stati reclutati soggetti sani di sesso maschile e di età femminile e pazienti con artrite reumatoide (AR) attiva. Gli scienziati hanno valutato la capacità della silibinina di modulare l’espressione di ERβ nei linfociti T e i suoi effetti sulle funzioni di queste cellule (morte cellulare, proliferazione e produzione di citochine). Il team ha anche analizzato se la silibinina fosse in grado di modulare l’espressione di microRNA-155 (miR-155), un marker di RNA che contribuisce fortemente alla patogenesi dell’AR che guida l’attivazione aberrante del sistema immunitario. Il team ha anche studiato il comportamento di citochine infiammatorie (IFNγ, TNF-a, IL-2 e IL-17) e anti-infiammatorie (IL-4 e IL-10). In particolare, la silibinina ha significativamente ridotto il livello di espressione intracellulare di IL-17 e TNF-α nei linfociti T CD4+. I risultati hanno indicato una media del 54 e del 50% (rispettivamente per le donne e i maschi) di espressione ridotta del miR-155 nei linfociti T dopo il trattamento con silibinina. Ci ha suggerito che questo fitoestrogeno agiva come un regolatore negativo di miR-155.

Da notare, tutti questi esperimenti hanno rivelato che i linfociti T di entrambi i sessi avevano la stessa suscettibilità alla silibinina. Ciò è in linea con le precedenti osservazioni che i linfociti T di soggetti femmine e maschi esprimono livelli basali simili di ERβ; e con l’attuale scoperta che la silibinina aumenta l’ERβ in entrambi i sessi, assegnando alla silibinina un ruolo nel trattamento delle malattie infiammatorie sia nelle donne che negli uomini. Da notare che l’attivazione selettiva di ERβ potrebbe essere di valore clinico, dal momento che non induce i classici effetti collaterali, mediati da ERα, osservati dopo la somministrazione di estrogeni. Sia l’IL-17 che il TNF-α sono noti per svolgere un ruolo critico nella patogenesi della RA come dimostrato dal successo dei trattamenti basati sulla loro inibizione da anticorpi monoclonali (terapia biologica). Interleuchina-17 e TNF-α modulano la migrazione delle cellule infiammatorie nelle articolazioni e mostrano effetti additivi o sinergici sui fibroblasti sinoviali umani.

In accordo con i risultati ottenuti in donatori sani, la silibinina sembra avere effetti immunosoppressivi / antinfiammatori sui linfociti T dai pazienti RA, eliminandoli, inibendo l’espressione di IL-17 e TNF-α, assegnando a questa molecola un potenziale valore come strumento terapeutico in questa malattia. Degno di nota, in questo studio il team ha osservato una sub-regolazione dell’espressione di miR-155 (specifico biomarker RA) nei linfociti T da pazienti RA trattati con silibinina. In conclusione, lo studio ha fornito approfondimenti sulle nuove attività di questa molecola naturale. Tuttavia, sono necessari saggi in vivo per confermare il potenziale ruolo di questo composto come strumento terapeutico nella RA, aprendo la strada a studi clinici in questa malattia. In particolare, l’uso di silibinina in combinazione con altri farmaci potrebbe ridurre il loro dosaggio standard e i relativi effetti collaterali. Da notare, studi clinici sull’efficacia della silibinina nel trattamento di pazienti con epatite, cirrosi o disturbi biliari hanno dimostrato la sua sicurezza con eventi avversi paragonabili al placebo.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Dupuis ML et al. Front Immunol. 2018 Aug 17; 9:1903. 

Tong WW, Zhang C et al. Sci Rep. 2018 Feb 19;8(1):3241.

Powers CN, Setzer WN. In Silico Pharmacol 2015 Mar 22; 3(4).

McClure J et al., Polyak SJ. PLoS One 2012; 7(7):e41832. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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