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Ritmi circadiani: i guardiani contro il tumore al seno

Un gruppo di geni che codificano per diverse proteine presenti in molti dei nostri tessuti e organi, i nostri orologi biologici regolano i nostri ritmi circadiani. Questi sono cambiamenti comportamentali e fisiologici che si verificano in risposta al ciclo giorno e notte. Sempre più studi stanno iniziando a legare le interruzioni del ritmo circadiano a una varietà di disturbi. Alzheimer, stress, emicrania e cancro sono alcune delle malattie che sono state collegate a un orologio del corpo perturbato da geni difettosi che lo regolano. Il legame tra cancro e ritmi circadiani è diventato sempre più il punto focale della ricerca medica. Uno studio recente, ad esempio, ha rivelato che due geni, chiamati Bmal1 e Per2, producono una proteina che favorisce il cancro quando “sballano i ritmi”. Questo, suggeriscono i ricercatori, potrebbe spiegare perché le persone che lavorano in turni notturni sono a maggior rischio di cancro.

Gli ultimi studi condotti presso la Texas A&M University suggeriscono che lo stesso gene Per2 possa avere un effetto protettivo contro la comparsa di tumore mammario. I ritmi circadiani sono controllati da un “master clock” situato nel cervello. In particolare, l’ipotalamo del cervello ospita questo orologio centrale, che consiste di oltre 20.000 neuroni raggruppati in una struttura nota come nucleo soprachiasmatico (SCN). La funzione di Per2 è quella di regolare i ritmi circadiani presenti all’interno di ogni cellula. Ma la sua funzione all’interno del meccanismo del nostro orologio biologico, risulta più ampia di quanto ritenuto prima. Infatti, non solo abbiamo un orologio centrale, ma ognuna delle nostre cellule ha uno di questi orologi periferici e sono in coordinazione con l’orologio centrale. Quando ci si sveglia al mattino e vede la luce, la luce entra nel cervello e innesca questo meccanismo molecolare che regola il processo (ritmo circadiano).

Per2 – che è l’abbreviazione di Period 2 – è responsabile della codifica del “feedback negativo” in questo ciclo quotidiano, spiegano i ricercatori. I meccanismi di feedback negativi e positivi sono costantemente in equilibrio, andando su e giù. Si alza durante il giorno, l’altro di notte – oscillano nelle 24 ore – ma quando si vede la luce, la risistema al mattino. Quando torna Per2, sopprime un altro gene chiamato BMAL o CLOCK”. Utilizzando un modello di topo per trapianto, il team guidato dal prof. Porter ha determinato un ulteriore ruolo del Per2 oltre a quello del cronometraggio. Sopprimere il Per2 nei topi ha portato a ghiandole mammarie sviluppate in modo anomalo nei roditori. Hanno una specie di fenotipo bipotente; in realtà sono a metà strada dal cancro. Hanno già molte delle caratteristiche che si vedono in una cella pre-maligna. Il gene, quindi, svolge un ruolo chiave nella differenziazione e nello sviluppo delle cellule delle ghiandole mammarie.

Inoltre, la maggior parte dei tumori mammari ha una bassa espressione di Per2, il che, suggerisce che il gene dell’orologio corporeo possa proteggere contro il cancro al seno. Pertanto, ilPer2 funziona come un gene onco-soppressore associato all’identità cellulare. Esistono già studi che mostrano una relazione tra livelli ridotti di Per2 e alcuni tipi di cancro al seno, che sono più invasivi. Quindi, gli scienziati credono che esista una relazione diretta. Altri gruppi indipendenti hanno provato che durante la trasformazione delle cellule mammarie da normali a tumorali, si ha la sovversione dei ritmi da parte della proteina ZNF704. Questa agisce come un repressore trascrizionale interagendo con il complesso Sin3A per la repressione genica. Le analisi su tutto il genoma dei suoi bersagli ha rivelato che il complesso ZNF704-Sin3A reprime un pannello di geni, che include Per2.

La sovraespressione di ZNF704 prolunga il periodo e attenua l’ampiezza dell’orologio circadiano. ZNF704 ha promosso la proliferazione e l’invasione delle cellule di cancro al seno in vitro e ha accelerato la crescita e le metastasi del cancro al seno in vivo. Coerentemente, il livello di espressione di ZNF704 risulta inversamente correlato a quello di Per2 nei carcinomi mammari e l’alto livello di ZNF704 era correlato a gradi istologici avanzati, positività dei linfonodi e prognosi più sfavorevole. Questi risultati fanno pensare ai ricercatori che ZNF704 è un importante regolatore dell’orologio circadiano e un potenziale driver per la carcinogenesi mammaria. Le analisi indipendenti di altri gruppi di ricerca hanno evidenziato che le variazioni di Per2 e BMAL1, sono evidenti in tutti i quattro stadi del processo di tumorigenesi: dalla promozione (stadio 1) fina quello di anaplasia completa (stadio 4).

Questo vuol dire che serve tempo prima che l’alterazione delle proteine “orologio” determini alterazioni cellulari tali da portare alla comparsa di un tumore mammario. Questo è stato dimostrato postumamente attraverso l’analisi delle linee cellulari di carcinoma mammario che solitamente vengono studiate in laboratorio. Varie linee cellulari di carcinoma mammario (es. MCF-7, MDA-MB-231, SKBR3 ed altre) sono frequentemente utilizzate per studiare la malattia. Sebbene questi modelli cellulari siano generalmente classificati in diversi sottotipi di cancro al seno, ognuno di essi rappresenta solo un singolo stadio di una malattia progressiva. Per esempio, in una ricerca condotta usando tre linee cellulari della serie 21T, H16N2, 21PT e 21MT-1, che rappresentano la progressione della malattia da benigna a metastatica, i ricercatori hanno visto che l’espressione genica circadiano-dipendente peggiora dallo stadio più benigno a quello maligno.

In aggiunta a quanto esposto, infatti, è più di un decennio che i ricercatori hanno ormai fatto collegamenti ed ipotesi sul ruolo del lavoro notturno femminile e il rischio di sviluppare un carcinoma mammario. Le indagini maggiori sono state fatte su coorti di infermiere con turni di notte in ambienti sanitari. Il fattore “luce notturna” è stato invocato maggiormente su quello dell’interruzione dei normali patterns di sonno notturno. La luce, infatti, è un soppressore della produzione cerebrale di melatonina, che regola il sonno, alcune funzioni femminili ed i ritmi ormonali giornalieri. Non casualmente, la melatonina è anche un soppressore della proliferazione di svariate linee di cellule tumorali, fra cui quelle di carcinoma mammario. La melatonina svolge un ruolo regolatore nell’asse HPG, sopprimendo la sintesi degli estrogeni ovarici; parimenti la melatonina è anche un regolatore della vigilanza immunitaria.

La melatonina è un repressore dell’attività trascrizionale del recettore dell’estradiolo (ERα), che induce la proliferazione di quei carcinomi mammari che positività alla sua presenza (ER+). La melatonina è anche un potente regolatore della sorveglianza immunitaria, la quale viene a scemare quando i tumori prendono piede con comparsa di metastasi quando le difese immunitarie sono indebolite. Ripetute interruzioni del sonno e dei sistemi circadiani possono influenzare la funzione immunitaria sia innata che acquisita. Diversi studi hanno dimostrato che una sola notte di privazione del sonno, si associa ad un numero ridotto di linfociti natural killer (NK) circolanti, che sono dei guardiani anticancro “nati”. Ancora una volta non casualmente, è opinione comune ritenere che un buon sonno ristoratore tenga efficienti le difese immunitarie, opinione ampiamente confermata dalla letteratura scientifica.

Ovviamente al buio completo, perché indagini di laboratorio hanno provato che l’esposizione alla luce artificiale notturna (intensità comprese fra 2500-3000 lux) abbassa il potere anti-oncogeno della melatonina. I dati sono stati confermati dalle analisi di due grosse coorti di infermieri, gli studi NHS I e II. Ma già venti anni fa, una analisi retrospettiva caso-controllo aveva rivelato che il rischio di cancro al seno è aumentato nelle donne che hanno riferito spesso di non dormire durante la notte, quando i livelli di melatonina raggiungono il picco (intorno all’ 1:00), nei 10 anni precedenti la diagnosi. Un’ulteriore prova di come l’amico sonno protegga la nostra salute da ogni lato.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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