Un nuovo studio della Washington University School of Medicine di St. Louis identifica un possibile modo per rallentare o bloccare la progressione della degenerazione maculare legata all’età, una delle principali cause di cecità nelle persone over 50. I ricercatori della Washington University Medicine e i loro collaboratori internazionali hanno ipotizzato che problemi nel metabolismo del colesterolo siano alla base di questo tipo di perdita della vista, contribuendo forse a spiegare i legami tra degenerazione maculare e malattie cardiovascolari, entrambe aggravate con l’età. I nuovi risultati suggeriscono che l’aumento della quantità di una molecola chiamata apolipoproteina M (ApoM) nel sangue corregge i problemi di elaborazione del colesterolo che portano a danni cellulari negli occhi e in altri organi.
Vari metodi per aumentare i livelli di ApoM potrebbero fungere da nuove strategie terapeutiche per la degenerazione maculare legata all’età e forse per alcune forme di insufficienza cardiaca innescate da un simile processo disfunzionale del colesterolo. Nella degenerazione maculare, i medici possono osservare depositi ricchi di colesterolo sotto la retina durante una visita oculistica. Nelle fasi iniziali, la vista potrebbe essere ancora normale, ma i depositi aumentano l’infiammazione e altri processi dannosi che portano alla graduale perdita della visione centrale. Nella tipologia più comune, la degenerazione maculare “secca”, le cellule nella parte centrale della retina possono essere danneggiate, causando un tipo di neurodegenerazione chiamata atrofia geografica, simile a ciò che si verifica nel cervello in patologie come il morbo di Alzheimer.
La degenerazione maculare secca può trasformarsi in degenerazione maculare “umida”, in cui la crescita anomala dei vasi sanguigni danneggia la vista. L’atrofia geografica e la degenerazione maculare umida sono forme avanzate della malattia, accompagnate da perdita della vista. Sebbene siano disponibili alcune terapie approvate per la malattia avanzata, il processo patologico in sé non è reversibile a questo stadio. Negli ultimi anni, è emerso che l’ApoM può fungere da molecola protettiva con noti effetti antinfiammatori e un ruolo nel mantenimento di un sano metabolismo del colesterolo. In quest’ottica, i ricercatori si sono interessati a valutare se i ridotti livelli di ApoM, che diminuiscono con l’età, potessero essere coinvolti nel metabolismo disfunzionale del colesterolo nella degenerazione maculare e nelle malattie cardiache.
Hanno dimostrato che i pazienti con degenerazione maculare presentano livelli ridotti di ApoM circolante nel sangue rispetto ai controlli sani. Studi precedenti hanno dimostrato che anche i pazienti con varie forme di insufficienza cardiaca presentavano livelli ridotti di ApoM nel sangue. Questo studio ha rivelato che l’ApoM è un componente chiave nei percorsi del “colesterolo buono HDL” che assorbono il colesterolo in eccesso – quello cattivo che tende a causare infiammazione – e lo eliminano dall’organismo attraverso il fegato. I dati suggeriscono che quando i livelli di ApoM sono bassi, le cellule della retina e del muscolo cardiaco non riescono a metabolizzare correttamente i depositi di colesterolo e hanno difficoltà a eliminare questi lipidi che si accumulano. Quando questi lipidi si accumulano, portano a infiammazione e danno cellulare.
Per verificare se fosse possibile invertire gli effetti dannosi di bassi livelli di ApoM, i ricercatori hanno aumentato i livelli di ApoM in modelli murini di degenerazione maculare, utilizzando la modificazione genetica o il trasferimento di plasma da altri topi. I topi hanno mostrato evidenze di un miglioramento della salute della retina, di una migliore funzionalità delle cellule fotosensibili nella retina e di una riduzione dell’accumulo di depositi di colesterolo. I ricercatori hanno inoltre trovato prove che ApoM innesca una via di segnalazione che scompone il colesterolo in compartimenti cellulari chiamati lisosomi, noti per il loro ruolo importante nello smaltimento dei rifiuti cellulari. I ricercatori hanno anche scoperto che ApoM deve essere legato al biolipide sfingosina-1-fosfato (S1P) per ottenere gli effetti benefici del trattamento con ApoM nei topi.
Nei topi con alterato efflusso di colesterolo retinico, ApoM ha migliorato la funzionalità dell’epitelio pigmentato retinico e la lipotossicità, in dipendenza di un’interazione diretta tra S1P e il recettore S1P 3 (S1P-R3). L’evidenza ultrastrutturale di un aumento delle interazioni melanosoma-goccioline lipidiche ci ha portato a ipotizzare e dimostrare che la segnalazione di ApoM-S1P guida il catabolismo lipidico lisosomiale specifico dell’RPE. Gli agonisti dei recettori S1P sono già disponibili da tempo (es. fingolimod, siponimod, ozanimod e similari): sono utilizzati nel trattamento della sclerosi multipla e sono sotto indagine per trattare anche psoriasi, artrite reumatoide e malattia di Crohn. Tuttavia, si tratta di agonisti che hanno preferenza per il tipo recettoriale 1.
Sulla loro falsariga, i ricercatori possono benissimo creare farmaci che favoriscano l’azione della S1P sul recettore tipo 3 o sintetizzare agonisti specifici per questo stesso recettore.
- A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Lee TJ et al. Nat Commun. 2025 Jun; 16(1):5331.
Wang N et al. Biomolecules. 2025 May; 15(6):771.
Terao R et al. Int J Mol Sci. 2017 Dec; 19(1):112.
