Orologio biologico e rimodellamento osseo
Il rimodellamento osseo è circadiano: in condizioni fisiologiche, i marker di riassorbimento e formazione oscillano nell’arco delle 24 ore. BMAL1 è un nodo critico: nei vari comparti (osteoblasti, endotelio midollare) la sua riduzione con l’età è collegata a invecchiamento scheletrico e alterazioni microambientali. Gli ormoni a ritmo circadiano (GC, melatonina; e in modo più indiretto gli ormoni sessuali) sincronizzano o modulano i clock nelle cellule ossee, influenzando RANKL/OPG, NFATc1/CTSK e geni di matrice (osteocalcina, osteopontina), con ricadute su formazione/riassorbimento e potenziale cronoterapia.
Il clock molecolare periferico in ossa, quindi, è basato sul ciclo trascrizione–traduzione: il complesso CLOCK/BMAL1 attiva geni bersaglio sugli elementi della cromatina chiamati E-box; fattori di trascrizione come PER/CRY e REV-ERBα li reprimono, generando oscillazioni di circa 24h. Questi cicli sono presenti sia negli osteoblasti che negli osteoclasti, e sincronizzano l’espressione di geni chiave del turnover (es. RANKL, OPG, NFATc1, CTSK, osteocalcina, osteopontina).
Effetti cellula-specifici
L’orologio intrinseco degli osteoblasti modula la formazione ossea e la “regia” sugli osteoclasti via RANKL/OPG: in diversi modelli murini la disfunzione di BMAL1 negli osteoblasti altera il rapporto RANKL/OPG e sposta il bilancio del rimodellamento. A livello fenotipico, i knock-out condizionali di Bmal1 negli osteoblasti mostrano cambiamenti marcati della massa ossea (aumento trabecolare ma riduzione corticale con invecchiamento; deformità vertebrali), evidenziando che il clock osteoblastico governa sia anabolismo sia cross-talk con osteoclasti. Nei precursori osteoclastici, invece, i geni PER/CRY e REV-ERB modulano l’induzione di NFATc1 e di geni effettori del riassorbimento (es. CTSK), contribuendo a ritmi di attività resorbitiva; anche qui BMAL1 è un hub regolatorio.
Ormoni circadiani e loro interazione col clock osseo
Glucocorticoidi (GC)
I glucocorticoidi oscillano con ritmi diurno-notturni e sincronizzano gli orologi periferici, osso compreso: l’esposizione crono-consapevole di composti corticosteroidei può “mettere in fase” i clock cellulari. Negli osteoblasti, questi ormoni modulano direttamente l’espressione di geni PER/CRY (es. PER2), collegando il segnale ormonale al TTFL e influenzando la cascata RANKL/OPG. Clinicamente, la segnalazione del recettore GR-alfa nei diversi tipi cellulari ossei è complessa e tempo-dipendente (effetti su differenziamento, guarigione, artrite), con crosstalk ai ritmi circadiani: un razionale per la cronoterapia dei corticosteroidi e di farmaci ossei.
Ormoni sessuali
Estrogeni e, più in generale, gli ormoni sessuali interagiscono bidirezionalmente con il sistema circadiano: modulano e sono modulati dai clock genes; a livello sistemico questo contribuisce ai ritmi dei marcatori di turnover osseo. L’estradiolo modula i geni PER e la risposta circadiana a stimoli luminosi a livello dell’SCN, indicando che E2 può spostare/rafforzare la fase dei clock centrali e, indirettamente, dei clock periferici ossei. Le proteine PER1/PER2 del clock reprimono la transattivazione di ER-β (non ER-α) e regolano l’espressione di ERβ tramite elementi E-box, rivelando un anello di feedback in cui l’orologio modula la segnalazione estrogenica. Questo è un punto chiave per spiegare effetti tempo-dipendenti degli estrogeni su tessuti bersaglio, osso incluso.
L’assetto estrogenico che favorisce OPG e riduce RANKL trova nel clock un modulatore temporale dell’uscita genica; in modelli murini, l’alterazione di BMAL1/CLOCK negli osteoblasti cambia massa e microarchitettura ossea. Nel contesto post-menopausale (ipo-estrogenismo) il profilo tende a favorire il riassorbimento con ritmi spesso più marcati o sfasati. Le revisioni sistematiche e narrative recenti concordano su una chiara dipendenza circadiana dei marker e su un ruolo degli ormoni sessuali tra i determinanti della ritmicità. Sebbene le evidenze dirette “osso-specifiche” sul legame ER-alfa↔BMAL1/CLOCK siano ancora in evoluzione, la letteratura supporta un’interazione recettoriale e trascrizionale che può influenzare la funzione degli osteoblasti/osteoclasti.
Melatonina
La melatonina (picco notturno) agisce su cellule ossee (recettori MT1/MT2) e spinge gli osteoblasti verso OPG, riducendo RANKL e quindi l’osteoclastogenesi; REV-ERBα media parte di questi effetti. La melatonina promuove l’osteoblastogenesi (a valle del recettore MT2 e vie MAPK/PI3K/Wnt), favorendo l’espressione di fattori osteogenici (es. RUNX2/OSX) e di OPG (freno “paracrino” sugli osteoclasti). La melatonina inibisce la cascata RANKL→NFATc1 e i geni effettori (es. CTSK, ATP6v0d2, DC-STAMP), con riduzione di numero e attività resorbitiva; parte dell’effetto dipende proprio da REV-ERBα.
I marker di turnover (es. CTX, P1NP) oscillano nelle 24h. La melatonina contribuisce al settaggio di fase di questi ritmi e, tramite RANKL/OPG e vie antiossidanti, tende a ridurre l’ampiezza del riassorbimento notturno e a sostenere finestre pro-formative. In sintesi, la melatonina tende a favorire la formazione e frenare il riassorbimento, con possibili implicazioni terapeutiche in osteoporosi (ancora in valutazione clinica).
Implicazioni cliniche
Nel caso degli estrogeni, questi mostrano segnali diastemici e circadiani nell’asse riproduttivo; alterazioni del clock (o dei livelli di E2) possono riverberare sui profili giornalieri dei marker ossei. Il calo di E2 in menopausa accentua il riassorbimento e può rimodellare l’ampiezza/tempi delle oscillazioni dei marker; terapie che ripristinano il tono estrogenico riducono marker resorbitivi e possono ri-sincronizzare parzialmente i ritmi di turnover.
Coincidentemente, nelle donne la restrizione di sonno + disallineamento circadiano “disaccoppiano” i markers, un effetto potenzialmente amplificato dall’ipoestrogenismo post-menopausale: con il dialogo bidirezionale fra estrogeni e ritmi circaridani, il calo di ormoni in menopausa può spiegare almeno in parte anche i problemi di insonnia che compaiono dopo la menopausa. Le evidenze a favore della cronoterapia in osteoporosi stanno crescendo (es. timing di teriparatide o anti-riassorbitivi), perché i marker e gli ormoni che li guidano oscillano,
In teoria, anche la tempistica della terapia estrogenica o SERM potrebbe interagire con la ritmicità ossea, ma i trial diretti sul timing degli estrogeni per esiti scheletrici sono ancora scarsi. Per la melatonina ed il suo potenziale uso nell’osteoporosi, data la fisiologia, l’assunzione serale/notturna allinea meglio l’intervento con il picco endogeno e l’attività “anti-RANKL” nella finestra notturna. Questa strategia sarebbe da considerare in soggetti con ritmi sonno-veglia frammentati (anziani, postmenopausa), come co-strategia insieme a igiene del sonno e terapia ossea standard.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica, medico penitenziario.
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