Sebbene le prove cliniche ed epidemiologiche supportino l’esistenza di una comunicazione bidirezionale tra polmone e cervello nella sclerosi multipla (SM) (l’infiammazione in un organo può influenzare l’altro e viceversa), i processi esatti alla base di tale relazione appaiono complessi e non del tutto compresi. Cosa c’entra mai il polmone nell’eziopatogenesi della sclerosi multipla, considerando che il bersaglio è il sistema nervoso e che il mediatore del danno è il sistema immunitario che circola nel sangue? Eppure ci sono dati scientifici che implicano questa relazione.
Agenti ed infezioni polmonari
La prova più forte dell’impatto dell’integrità polmonare sulla SM proviene da studi che esaminano l’effetto del fumo di sigaretta. Sia il fumo attivo che quello passivo sono stati unanimemente associati a un rischio elevato di sviluppare malattie infiammatorie e autoimmuni come la SM, in particolare negli individui geneticamente predisposti, ovvero questo rischio è drasticamente aumentato nei portatori delle principali varianti HLA di rischio per la SM. È importante sottolineare che l’esposizione al fumo favorisce fortemente anche una malattia più attiva e grave, con una progressione più rapida, un carico lesionale e un’atrofia cerebrale, aumentando il carico di disabilità (fisica, psicologica e cognitiva) sperimentato dalle persone con SM. È interessante notare che l’effetto del fumo sulla SM sull’atrofia cerebrale può verificarsi in una fase precoce della SM.
L’effetto del fumo sul rischio e sulla progressione della SM segue un’associazione dose-risposta in base alla durata e all’intensità del fumo, il che supporta ulteriormente la causalità. Nel complesso, l’impatto del fumo è probabilmente mediato dall’irritazione e dall’infiammazione polmonare correlate al fumo piuttosto che dalla nicotina stessa, poiché l’uso di tabacco per via orale non predispone al rischio o alla progressione della SM. Inoltre, anche l’esposizione a specifici inquinanti atmosferici è stata collegata a un rischio elevato di sviluppare la SM. Sebbene l’esposizione ai virus, in particolare l’infezione da EBV, sia un fattore di rischio ben noto per la SM, altre infezioni sono state associate a un’esacerbazione della malattia. Tra queste, le comuni infezioni virali delle vie respiratorie superiori, come l’influenza, sono state collegate a un aumento del tasso di recidiva.
Comorbidità polmonari
Le persone a cui è stata diagnosticata la SM hanno maggiori probabilità di sviluppare comorbilità, in particolare disturbi psichiatrici cardiovascolari, respiratori e infiammatori. Tra queste, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono più frequenti nei giovani e nelle persone con SM di mezza età rispetto alla popolazione di controllo corrispondente. Sebbene l’esatta relazione tra SM e asma debba ancora essere pienamente accertata, una diagnosi di BPCO è stata ulteriormente associata a un rischio più elevato di SM e a un decorso più grave della malattia e, viceversa, le persone con SM hanno maggiori probabilità di sviluppare BPCO. In linea con questo, dato l’inequivocabile impatto negativo del fumo sulle funzioni cardiovascolari e respiratorie, i fumatori che convivono con la SM presentano un carico di comorbilità elevato e un peggioramento degli esiti della malattia.
Prove convincenti supportano l’ipotesi che la disfunzione respiratoria nelle persone con SM sia secondaria a una malattia persistente di lunga durata. Infatti, la funzionalità polmonare, misurata mediante spirometria dinamica, è tipicamente compromessa nelle fasi avanzate e progressive della malattia. Anche le complicanze respiratorie contribuiscono in modo significativo alla mortalità per SM, con le infezioni polmonari tra le principali cause di morte nella popolazione con SM rispetto ai soggetti di controllo. Sebbene l’insufficienza respiratoria sia generalmente una caratteristica di una malattia cronica a lungo termine con elevata disabilità e comorbilità, ulteriori evidenze suggeriscono che l’alterazione della funzionalità polmonare possa verificarsi prima durante lo sviluppo della SM. Di conseguenza, una ridotta capacità funzionale respiratoria, probabilmente dovuta a una precoce debolezza dei muscoli respiratori, può emergere nelle fasi iniziali dello sviluppo della malattia e precedere le complicanze in un secondo momento.
L’asse funzionale cervello-polmone
Un crescente numero di prove supporta l’ipotesi che la comunicazione tra polmone e cervello sia mediata, almeno in parte, dalle cellule immunitarie. Come descritto nel caso di altre malattie autoimmuni, l’irritazione o l’infiammazione dei polmoni possono avere conseguenze immunologiche, creando una svolta infiammatoria verso risposte immunitarie locali danneggiate e pro-infiammatorie e stimolando i linfociti (LT) autoreattivi. I risultati ottenuti nel modello di roditori di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) presentano i polmoni come una nicchia infiammatoria in cui i LT autoreattivi specifici per il sistema nervoso centrale acquisiscono la capacità di infiltrarsi nel cervello prima dell’insorgenza della malattia.
Lo studio fondamentale di Odoardi et al. (2012) ha dimostrato che le cellule T autoreattive specifiche per il cervello acquisiscono la capacità di infiltrarsi nel polmone, dove subiscono una profonda riprogrammazione fenotipica verso una ridotta capacità proliferativa e di attivazione e un maggiore potenziale pro-migratorio. Queste nuove proprietà acquisite conferiscono inoltre ai LT una potente capacità chemiotattica di infiltrarsi nel SNC e indurre danno. Altri studi hanno ulteriormente chiarito alcuni dei potenziali meccanismi alla base della relazione tra infezione delle vie respiratorie superiori e autoimmunità del SNC. L’infezione influenzale delle vie respiratorie superiori potrebbe scatenare lievi sintomi di EAE nei topi transgenici 2D2 per il recettore dei LT predisposti alle malattie autoimmuni.
Inoltre, la sola inoculazione di topi selvatici con influenza ha causato alterazioni trascrittomiche tempo-dipendenti nel SNC, indicative di gliosi reattiva e segnalazione dell’interferone. Ciò era coerente con un aumento del traffico di linfociti T, monociti e linfociti B esprimenti MHC di classe II nel cervello dei topi infettati dall’influenza rispetto agli animali di controllo. È interessante notare che i topi infettati dal virus influenzale 50 giorni prima dell’induzione di EAE hanno sviluppato una malattia EAE estesa ed esacerbata rispetto agli animali di controllo con sola EAE. L’esacerbazione della malattia è stata mediata da un cambiamento dell’ambiente infiammatorio polmonare prima dell’insorgenza dell’infiammazione cerebrale.
Questa ha promosso l’accumulo di cellule T Th1 CD4+ esprimenti il recettore CCR5 nel tessuto polmonare prima dell’infiltrazione nel cervello durante il decorso clinico dell’EAE. La somministrazione di un antagonista di CCR5 potrebbe attenuare la gravità della malattia da EAE nei topi post-influenzali. Pertanto, nel modello sperimentale di SM, le alterazioni polmonari interagiscono con la malattia creando un ambiente infiammatorio polmonare che è incline a innescare linfociti T autoaggressivi verso il cervello.
Alterazioni polmonari che si ripercuotono sul cervello
L’azione diretta del fumo di sigaretta sull’integrità del SNC è stata suggerita nel contesto della SM. Infatti, a seguito dell’esposizione al fumo, composti tossici come le specie reattive dell’ossigeno (ROS) rilasciati nella circolazione sanguigna, possono mostrare anche neurotossicità e, come tali, essere in grado di danneggiare i neuroni e la glia coinvolti nella vulnerabilità del SNC agli insulti neuroinfiammatori. Un recente studio di Hosang et al. (2022) ha suggerito un interessante legame tra il microbioma polmonare e la reattività delle cellule immunitarie residenti nel cervello nell’EAE. La disbiosi polmonare indotta da neomicina, caratterizzata da phyla arricchiti in lipopolisaccaridi (LPS), è associata a una minore suscettibilità allo sviluppo di EAE. I meccanismi non coinvolgevano la deregolazione delle cellule immunitarie periferiche, ma piuttosto un’azione diretta di fattori circolanti derivati da LPS sul SNC, in particolare sulla microglia, con conseguente riduzione della risposta proinfiammatoria, del reclutamento delle cellule immunitarie periferiche e dei segni clinici.
Considerazioni
Sebbene il campo di ricerca sull’asse polmone-cervello nella SM sia ancora agli inizi, evidenze sempre più numerose supportano un legame bidirezionale tra alterazioni del polmone e del SNC durante lo sviluppo e la progressione della malattia. I processi alla base di questa relazione interconnessa si basano in parte sulla mediazione immunitaria della resilienza tissutale lungo l’asse polmone-cervello: il danno infiammatorio in un organo può influenzare la vulnerabilità dell’altro, in particolare attraverso le cellule immunitarie circolanti e i mediatori dell’infiammazione.
Un’ulteriore interazione diretta implica l’impatto della demielinizzazione del SNC, in particolare nei centri di controllo della respirazione, sulla funzione respiratoria, visibile nelle fasi iniziali dello sviluppo della malattia e responsabile di gravi complicanze respiratorie nelle fasi più avanzate della malattia. Se servono ancora prove per gli stadi intermedi e finali della malattia che implicano il ruolo dei polmoni, l’intervento di fattori agenti sui polmoni per le fasi iniziali sembra convincente.
In questo contesto, a parte il fumo di sigaretta un ruolo preponderante potrebbe averlo l’inquinamento atmosferico con il suo particolato fine ed ultrafine che induce infiammazione e disregolazione del sistema immunitario locale. Questo ben si correla con la nozione che l’incidenza di SM è decisamente maggiore nelle aree urbane rispetto a quelle rurali.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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