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Acidi grassi “nitro”: palestrati calmatevi, servono solo per le infiammazioni

Fu nel 1999 che apparve il primo articolo a dimostrare che gli acidi grassi nitrati erano presenti nelle membrane cellulari dei tessuti umani, a concentrazioni che avevano il potenziale per esercitare effetti biologici. Negli ultimi anni, la natura e la biologia di questi affascinanti lipidi hanno suscitato un notevole interesse di ricerca e alcune controversie. Sono stati classificati come acidi grassi elettrofili, con una propensione a subire reazioni di addizione reversibili con proteine. Sono anche coinvolti in diversi eventi di segnalazione, che includono l’attivazione dell’espressione genica dipendente dai recettori del perossisoma (PPARs), l’inibizione dello stress ossidativo, l’aumento della sintesi di ossido nitrico vascolare e un’azione antagonista sulle citochine. In queste reazioni, è stato dimostrato che offrono protezione dalle lesioni infiammatorie in diversi modelli sperimentali e quindi hanno un potenziale terapeutico. La maggior parte delle ricerche sull’argomento riguarda la biochimica degli animali, ma ora si riconosce che gli acidi grassi nitro hanno anche importanti funzioni nelle piante.

Metodi analitici spettrometrici di massa sensibili sono stati usati per dimostrare che i derivati nitrati degli acidi palmitoleico, oleico, linoleico, linolenico, arachidonico ed eicosapentaenoico, insieme con i loro derivati nitro-idrossilici, sono presenti nel plasma umano e nelle urine. Di questi, due delle specie più abbondanti sono derivate da acido oleico, cioè acidi 9- e 10-nitro-9-cis-oleici. Nel plasma, si presentano nella forma libera, legata in modo reversibile alle proteine e al glutatione e come esteri di colesterolo e trigliceridi. Le concentrazioni aumentano significativamente in condizioni infiammatorie come lesioni vascolari e ischemia cardiaca e riperfusione. In ogni caso, ci si aspetta che gli acidi grassi nitro cellulari abbiano una breve emivita a causa della facilità con cui si sottopongono a reazioni non enzimatiche con composti contenenti zolfo. Inevitabilmente, tali reazioni aggravano le difficoltà analitiche e possono portare a sottostimare. Composti analoghi derivati dal linoleato sono stati rilevati a concentrazioni significative in alcuni studi, ma non in altri nei tessuti sani, almeno.

Tutti i possibili isomeri nitro-linoleati sono stati trovati nei tessuti. D’altra parte, ora sembra che “l’acido linoleico coniugato” (acido 9-cis,11-trans-CLA) possa essere il substrato primario per la nitrazione degli acidi grassi in vitro e in vivo, ottenendo principalmente acidi 9- e 12-nitro-linolenici rispetto all’acido linoleico in sé. Sono stati rilevati nel plasma e nelle urine di soggetti umani sani con e senza supplementazione CLA e sono generati durante la digestione, lo stress metabolico e l’infiammazione. La carne e i prodotti lattiero-caseari sono la principale fonte alimentare di CLA, sebbene alcuni siano prodotti per isomerizzazione del linoleato da parte dei batteri intestinali. Nel plasma, gli acidi grassi nitro sono stabilizzati mediante incorporazione nelle lipoproteine, mentre negli eritrociti e in altre cellule l’ambiente della membrana è protettivo e può fornire un serbatoio di questi composti. Studi su tutto il corpo di ratti trattati con acido 10-nitro-oleico radio-marcato hanno dimostrato una rapida incorporazione in reni, fegato, polmoni e cuore. Gli adipociti possono anche agire da deposito inerte, poiché su un periodo più lungo (due settimane) si verifica un accumulo preferenziale nel tessuto grasso con acidi nitro-grassi insaturi incorporati principalmente in mono- e digliceridi, mentre analoghi saturi sono stati arricchiti in come trigliceridi.

2. Formazione nei tessuti viventi

La formazione di acidi grassi nitro avviene nei tessuti attraverso le reazioni non enzimatiche dei radicali liberi come l’ossido nitrico (•NO), il biossido di azoto (•NO2) e il perossinitrito (ONOO•). Le reazioni avvengono principalmente nelle membrane delle cellule perché la partizione di NO•/NO2• in questo componente cellulare avviene preferenzialmente. Inoltre, la formazione di acidi grassi nitro può verificarsi negli alimenti e questi potrebbero potenzialmente raggiungere i tessuti attraverso il sistema digestivo. Il radicale NO2 è il principale intermedio reattivo e può sorgere da varie fonti endogene ed esogene negli esseri umani. Ad esempio, le risposte immunitarie agli stimoli infiammatori inducono la sintetasi dell’ossido nitrico che forma NO•, che viene poi ossidato a •NO2. La carne e altri alimenti possono contenere quantità apprezzabili di nitrito (NO2-), che può essere aggiunto come conservante e il nitrato può essere ridotto in nitrito da batteri aerobici in bocca. Nello stomaco, il nitrito alimentare si decompone rapidamente nell’ambiente acido per formare NO• e NO2•. In queste condizioni, sia gli acidi grassi liberi che quelli nei trigliceridi possono essere rapidamente nitrati e vengono trasportati nel plasma in queste forme.

3. Effetti biologici degli acidi grassi nitro

È noto da tempo che l’ossido nitrico di per sé è coinvolto in innumerevoli processi biologici nei tessuti e, contrariamente al dogma prevalente, negli anni ’90 è stato ottenuto l’evidenza sperimentale che NO• inibiva l’ossidazione delle membrane e delle lipoproteine plasmatiche in modo più potente della vitamina E e in generale aveva effetti anti-infiammatori, antiossidanti e di protezione dei tessuti. Successivamente, il ruolo degli acidi grassi nitro nel mediare queste reazioni è diventato evidente. Detto questo, è ormai consolidato dagli esperimenti sia in vitro che in vivo che gli acidi grassi nitro suscitano risposte metaboliche generalmente benefiche e, in particolare, che siano antinfiammatori con un potenziale terapeutico apprezzabile. Possono essere formati in situ o rilasciati da membrane o depositi di tessuto adiposo in risposta a stimoli infiammatori. Non agiscono rilasciando NO•, ma piuttosto hanno attività biologiche a pieno titolo. I principali meccanismi e azioni di segnalazione degli acidi grassi nitro sono mediati dalla modifica delle proteine mediante legame covalente. Gli acidi grassi insaturi nitrati sono potenti elettròfili. Ciò favorisce reazioni di alchilazione reversibili (reazione di Michael) con gruppi zolfo di glutatione, così come gli amminoacidi cisteina, istidina e lisina delle proteine, regolando in tal modo la struttura e la funzione di queste ultime. È stato determinato sia in vitro che in vivo che la nitro-alchilazione può causare cambiamenti nella struttura proteica, nella funzione e nella distribuzione subcellulare. Gli acidi grassi nitro possono esercitare molti dei loro effetti biologici con questo mezzo e questo può spiegare le loro proprietà protettive e antinfiammatorie.

Reazioni anti-infiammatorie: i nitroacidi grassi insaturi sono potenti agenti anti-infiammatori e vi sono abbondanti prove del fatto che i nitro-lipidi promuovono risposte cito-protettive e anti-infiammatorie attraverso una varietà di meccanismi. Pertanto, l’acido nitro-oleico è un inibitore irreversibile dell’enzima xantina ossidoreduttasi, che genera ossidanti in caso di ischemie. L’acido 10-nitro-oleico è anche un inibitore dell’enzima epossido-idrolasi, responsabile dell’idrolisi dell’acido EET, che ha effetti protettivi contro l’ipertensione. Inoltre, è un potente induttore dell’espressione di geni antiossidanti. Negli animali da esperimento, ha effetti benefici contro le malattie renali croniche e attenua la malattia infiammatoria intestinale sperimentale. L’acido nitro-arachidonico inibisce la produzione di superossido dalla NADPH ossidasi durante la lotta dei globuli bianchi contro i batteri. Gli acidi grassi nitro sono in grado di legarsi a tutti e tre i recettori nucleari PPAR (alfa-beta-gamma) con alta affinità, regolando così l’espressione di più geni bersaglio. In questo modo, ad esempio, può indurre l’espressione e l’attività della ossido nitrico sintasi endoteliale. In relazione alla malattia cardiovascolare, gli acidi grassi nitro hanno effetti cardioprotettivi mediante meccanismi anti-infiammatori e anti-ossidanti. Riducono l’accumulo di lipidi e promuovono la stabilità della placca nell’aterosclerosi e hanno una serie di effetti benefici nell’infarto del miocardio. Gli isomeri nitro-linoleati nei globuli rossi e nel plasma possono costituire il singolo più grande pool di ossidi bioattivi dell’azoto nel sistema vascolare, dove provocano vasodilatazione.

4. Applicazioni farmaceutiche

Esiste ovviamente un considerevole potenziale terapeutico per l’uso di acidi grassi nitro naturali contro condizioni infiammatorie come malattie renalicardiovascolari. Negli studi sull’uomo, sembrano essere ben tollerati quando somministrati per via orale. Ad esempio, sono in corso le prove cliniche di fase II contro il danno renale acuto e le patologie renali croniche. In relazione alle malattie cardiovascolari, risultati promettenti sono stati osservati con modelli animali per quanto riguarda ipertensione arteriosa, aterosclerosi, aggregazione piastrinica e cardiopatia ischemica. In esperimenti con topi, è stato dimostrato che le iniezioni sottocutanee di acido nitrico-oleico inibiscono la dermatite allergica da contatto inducendo risposte immunosoppressive. D’altra parte, si è riscontrato che un sostanziale aumento della concentrazione di acido linoleico nitro-coniugato si verifica naturalmente nella pelle lesionale in malattie infiammatorie della pelle e si è scoperto che le applicazioni topiche di acido nitrico-oleico esacerbano il problema. È stato dimostrato che il 9-nitro-oleato possiede effetti anti-tumorali nei modelli di roditori del tumore del colon-retto, nella coltura cellulare in vitro e in un modello di innesto murino della malattia umana. In contrasto con le loro ben note proprietà anti-ossidanti, l’acido grasso nitro ha ridotto la crescita del tumore mediando la generazione di stress ossidativo mitocondriale nelle cellule tumorali e poi la morte cellulare. Si ritiene che il potenziale terapeutico sia contro tipi di cancro provocato dall’infiammazione cronica (es. nel morbo di Crohn).

  • a cura del Dr. GIanfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hansen AL et al. P.N.A.S. USA. 2018 Aug 14; 115(33):E7768-E7775

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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