Le conseguenze delle emoglobinopatie sono principalmente attribuite alla riduzione dell’apporto di ossigeno (O₂) da parte degli eritrociti, ma questa spiegazione appare incompleta data la patologia associata a queste malattie. Ad esempio, le emoglobinopatie aumentano il rischio di sviluppare malattie autoimmuni concomitanti, come l’artrite reumatoide e il lupus sistemico. Queste malattie autoimmuni sono caratterizzate da cellule immunitarie autoreattive aberranti, ma non è chiaro come mutazioni o alterazioni dell’emoglobina possano influenzare lo sviluppo di queste malattie. Infatti, è stato dimostrato che bassi livelli di O₂ riducono le risposte dei linfociti T, il che suggerirebbe che le emoglobinopatie avrebbero maggiori probabilità di sopprimere la prevalenza di malattie autoimmuni concomitanti.
Pertanto, gli scienziati hanno ipotizzato che l’impatto delle mutazioni dell’emoglobina esclusivamente negli eritrociti non potesse spiegare in modo sufficiente l’elevato rischio di autoimmunità nelle emoglobinopatie. Negli ultimi 30 anni, la ricerca ha messo in discussione il dogma secondo cui l’emoglobina sia strettamente confinata agli eritrociti, identificando subunità dell’emoglobina espresse in una varietà di altri tipi cellulari, come neuroni, macrofagi, cellule mesangiali e altri. Attraverso questi studi, è stato dimostrato che l’emoglobina possiede diverse capacità redox, tra cui la facilitazione dello scambio di O2 o ossido nitrico (*NO), la modulazione dell’utilizzo del ferro, capacità antiossidanti, protezione durante l’ipossia e mediazione della bioenergetica mitocondriale.
In un rapporto preliminare, gli scienziati del Dipartimento di Fisiologia Medica della Texas A&M University hanno scoperto l’espressione dell’emoglobina alfa-a1 (mRNA e proteina) nei linfociti T sia murini che umani, ne hanno mostrato i livelli differenziali in vari stati di polarizzazione dei linfociti T e ne hanno chiarito l’aumento della produzione in risposta a perturbazioni redox, indicando una potenziale funzione antiossidante. Hanno inoltre dimostrato che la sovra-espressione di Hbα porta a un aumento del potenziale di membrana mitocondriale, suggerendo che l’Hbα nei linfociti T possa anche svolgere un ruolo nell’omeostasi mitocondriale. Nella loro ultima ricerca, lo stesso team ha identificato pattern temporali unici di espressione di mRNA e proteina per Hbα-a1 sia nei linfociti T CD4+ che CD8+.
I linfociti T con perdita di Hbα hanno mostrato una diminuzione del metabolismo mitocondriale, un aumento della produzione di citochine proinfiammatorie dopo 24 ore di attivazione e una soglia di attivazione ridotta rispetto ai linfociti T di tipo selvatico (WT). Incongruamente, gli animali HbKO hanno mostrato esiti clinici migliori in un modello preclinico autoimmune di sclerosi multipla (EAE), nonostante fenotipi infiammatori dei linfociti T praticamente identici negli animali HbKO e WT. La perdita di Hbα-a1 specifica per i linfociti T non ha influenzato alcun parametro eritrocitario o leucocitario nell’analisi dell’emocromo completo. Inoltre, il knock-out di Hbα-a1 non ha influenzato la percentuale o la conta cellulare dei linfociti T splenici CD4+ o CD8+, suggerendo che la perdita di Hbα-a1 non influisce in modo significativo sulla vitalità dei linfociti T durante lo sviluppo.
I ricercatori hanno osservato un modesto, ma significativo, aumento dei livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) mitocondriali solo nei linfociti T CD4+ HbKO attivati rispetto alle cellule CD4+ WT. Inoltre, non sono state osservate differenze significative nei livelli totali di ROS o NO cellulari nei linfociti T CD4+ e CD8+ HbKO. Infatti, i linfociti T CD4+ HbKO hanno mostrato un consumo di O2 mitocondriale significativamente inferiore, con le cellule che mostravano una capacità respiratoria massima significativamente inferiore rispetto ai linfociti T CD4+ WT attivati. È interessante notare che né i linfociti T CD4+ né i linfociti T HbKO attivati CD8+ hanno mostrato differenze nella dipendenza mitocondriale o nella capacità glicolitica rispetto ai linfociti T WT.
Tuttavia, si è osservato un aumento significativo della dipendenza dal glucosio, associato a una significativa diminuzione dell’ossidazione di acidi grassi e amminoacidi nei linfociti T HbKO. Nel complesso, questi dati suggeriscono che l’Hbα-a1 svolga un ruolo significativo nel mantenimento della funzione mitocondriale e dell’equilibrio redox nei linfociti T attivati, in particolare nei sottotipi CD4+. Data l’osservazione di una produzione potenziata di citochine in assenza di Hbα ex vivo, gli scienziati hanno ipotizzato che gli animali HbKO avrebbero peggiorato significativamente la progressione della malattia. Contrariamente alla loro ipotesi, gli animali HbKO hanno mostrato una progressione ritardata della malattia, punteggi di gravità significativamente inferiori e una riduzione della perdita di peso durante il periodo sperimentale.
Sorprendentemente, i livelli di citochine plasmatiche circolanti erano identici tra animali WT e HbKO sia a 14 che a 28 giorni dall’immunizzazione. Sia i linfociti T CD4+ che CD8+ HbKO hanno prodotto concentrazioni più elevate di citochine specifiche come IL-6 e IL-17A, ma i linfociti T CD4+ hanno mostrato un fenotipo più pronunciato con un’apparente perdita globale della regolazione delle citochine, in particolare 24h dopo l’attivazione. Sembrava che la perdita di Hb nei linfociti T avrebbe compromesso la comunicazione cellulare con altri tipi di cellule immunitarie, in particolare i linfociti B e la loro produzione di anticorpi. La combinazione di una maggiore disfunzione mitocondriale e di un’aumentata produzione di citochine proinfiammatorie nei linfociti T CD4+ HbKO potrebbe suggerire che l’Hbα svolga un ruolo importante nell’attivazione dei linfociti T CD4+ e nella regolazione delle citochine.
Questo fenomeno pronunciato nei linfociti T helper potrebbe anche contribuire a spiegare la maggiore incidenza di malattie autoimmuni e l’infiammazione elevata nei pazienti con emoglobinopatie, e potrebbe aprire la strada a trattamenti mirati alle cellule immunitarie per questi pazienti, anziché concentrarsi esclusivamente sugli eritrociti. Un ulteriore punto è lo screening dei soggetti per loci Hb mutanti che non sviluppano alcuna malattia correlata all’emoglobina (portatori sani) e se il loro stato possa essere correlato a un rischio futuro di sviluppare, invece, una malattia autoimmune.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
ree Radic Biol Med. 2025; 227:1-11.
Tang M et al. Haematologica. 2024; 109(11):3735.
El Hasbani G et al. Blood Rev. 2022; 52:100874.
Saha et al. Int J Inflammation 2014; 576:803237.
Richter F et al. J Comp Neurol. 2009; 515:538-547.
