Cosa sta cambiando nell’immunologia e nella biologia dell’ARE
Atlanti single-cell del sinovio e “fenotipi di abbondanza cellulare (CETAPs)”: mappe multi-omiche di >300.000 cellule hanno definito stati cellulari patogeni (ad es. linfociti T helper periferici, linfociti B residenti, sottotipi di fibroblasti) e 6 CETAPs che si associano a citochine/gene-risk e predicono risposta ai trattamenti, aprendo la strada a una terapia di precisione basata sul profilo del sinovio. Ogni tipologia di cellule interessata, infatti, ha un pool antigenico identificativo che può essere riconosciuto da anticorpi specifici. L’uso di agenti “biologici” diretti verso questi antigeni potrebbe permettere l’identificazione e la consegna di farmaci disegnati verso ogni popolazione cellulare responsabile.
Stroma sinoviale come “driver” di malattia: sottotipi di fibroblasti (es. FAPα+; THY1+/–; HLA-DRA^high) orchestrano infiammazione e danno tissutale. Anche qui è possibile l’identificazione tramite markers. Tra questi la caderina-11 (CDH-11), la proteina di attivazione dei fibroblasti α (FAPα) e la podoplanina (PDPN) sono considerati markers generali associati al fenotipo FLS patogeno nell’ARE; tuttavia, anche i FLS nello stato fisiologico possono esprimerli, ma a livelli relativamente bassi. È stato riportato che il CDH-11 è un marcatore relativamente specifico dei FLS rispetto ai fibroblasti in altri tessuti. Nessuna terapia anti-FLS è ancora in clinica, ma è un’area “hot” per nuovi target.
Macrofagi di barriera e nicchie sinoviali: popolazioni residenti CX3CR1+/LYVE1+ formano una barriera al confine sinoviale-vascolare; nuove evidenze chiariscono l’interazione con nocicettori e capillari PV1+ (implicazioni per dolore e flares/remissione). Creano un vero e proprio strato continuo “epitelio-simile”, che separa l’ambiente articolare dall’endotelio e dal comparto stromale. La loro funzione principale sembra essere duplice: a) barriera fisica che limita il passaggio di patogeni, detriti e immunocomplessi dal liquido sinoviale verso i vasi e i tessuti circostanti e b) regolazione dell’infiammazione: in condizioni omeostatiche sono tollerogenici, producono IL-10 e mantengono quiescenza.
Gli aggregati linfoidi ectopici (Ectopic Lymphoid Structures, ELS) sono nicchie che ricordano i centri germinativi, dove cellule T helper periferiche (Th), cellule B e plasmacellule interagiscono, favorendo la produzione locale di autoanticorpi (es. ACPA) Le nicchie sinoviali spiegano perché l’AR non è solo un’infiammazione “diffusa”, ma un mosaico di microambienti che orchestrano specifiche funzioni: produzione di autoanticorpi, attivazione di fibroblasti, reclutamento mieloide. Questo modello fornisce razionale per terapie targeted per compartimento (es. mirare i fibroblasti THY1+ nello stroma, o preservare i macrofagi di barriera nel lining).
Fase pre-clinica e immunità mucosale: si rafforza l’ipotesi del “danno mucosale” (orale, polmonare, intestinale): disbiosi, periodontite e citrullinazione microbica (PPAD) favoriscono la rottura di tolleranza e comparsa di auto-anticorpi anti-citrullina (ACPA) anni prima dell’artrite. Gli ACPA restano biomarker / protagonisti; la citrullinazione (operata dalla PAD4) e altre modificazioni proteiche (carbamilazione) rimodellano epitopi e immuno-complessi, con nuove letture su differenze ACPA+ vs ACPA–.
Meccanismi molecolari aggiornati
Le vie di segnale “innate” TLR7/8/9–MyD88–IRAK4 e SYK integrano stimoli da acidi nucleici, immunocomplessi e FcγR, alimentando sinovite e osteoclastogenesi. I recettori Toll-like 7, 8 e 9 riconoscono acidi nucleici (RNA o DNA a singolo/doppio filamento, CpG) all’interno degli endosomi. Nell’ARE questi ligandi provengono da cellule apoptotiche o necrotiche, da complessi immuni contenenti autoanticorpi (es. ACPA, RF), e da microbi orali (es. Porphyromonas gingivalis). Dopo legame con il ligando, i TLR reclutano l’adattatore MyD88, che a sua volta attiva il complesso IRAK4–IRAK1–TRAF6.
Questo innesca due assi principali: a) NF-κB e AP-1, con produzione di TNF, IL-6, GM-CSF; b) IRF7, con induzione di interferoni di tipo I e chemochine. Nella sinovia reumatoide, TLR7/8/9 sono espressi da cellule dendritiche plasmacitoidi, macrofagi e sinoviociti fibroblastici. La loro attivazione amplifica la sinovite, stimola l’osteoclastogenesi (via RANKL) e promuove la sopravvivenza di plasmablasti autoreattivi. La chinasi IRAK4 è un “nodo” chiave e indispensabile per la segnalazione MyD88-dipendente. In modelli murini di artrite, l’inibizione genetica o farmacologica di IRAK4 riduce infiammazione, erosioni e produzione di autoanticorpi.
SYK è una tirosin-chinasi citoplasmatica che trasduce segnali da recettori immunitari contenenti motivi ITAM, tra cui FcγR (attivati da immunocomplessi IgG), BCR (recettore delle cellule B) e Dectin-1 e altri CLR su cellule mieloidi. Nel contesto ARE gli immunocomplessi ACPA-IgG attivano i macrofagi sinoviali attraverso FcγR → SYK → produzione di TNF, IL-1β, IL-6. Nei fibroblasti sinoviali (FLS) SYK amplifica risposte a citochine e interazioni cellula-cellula, promuovendo invasività e distruzione cartilaginea. Nei linfociti B, SYK è cruciale per attivazione, differenziazione e mantenimento delle plasmacellule autoreattive.
Epigenomica single-cell: nuovi atlanti ATAC-seq multimodali delineano regolatori trascrizionali dei linfociti T periferici e di altri stati patogeni utili per il “drugging” di fattori a monte.
Farmaci attuali: cosa è cambiato sulla sicurezza
JAK-inibitori (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib): efficaci, ma EMA/FDA mantengono avvertenze su MACE, tumori, TEV e infezioni gravi con uso preferenziale dopo anti-TNF nei pazienti a rischio elevato (età, fumo, neoplasie pregresse). Questo ha cambiato i pattern prescrittivi in Europa. Nota di contesto: upadacitinib (Rinvoq) resta un pilastro terapeutico e — sul piano industriale — ha appena visto estendere la protezione brevettuale negli USA (non cambia la pratica clinica, ma segnala la sua centralità).
Bersagli molecolari emergenti
Inibitori di Btk (fenebrutinib e altri): forte razionale B-cell/myeloide; dati precoci di malatttia e sostegno preclinico, ma al 2025 non c’è un’approvazione per l’artrite reumatoide e il “segno clinico” definitivo per essa è ancora da consolidare.
Inibitori IRAK4: piccole molecole selettive e, più recentemente, degradatori proteici (Tecnologia PROTAC) atte ad inibire la proteina chinasi IRAK4, hanno mostrato in preclinica un potente effetto nel ridurre biomarkers infiammatori e danno articolare. Alcuni composti (es. zabedosertib, NX-0479) sono in fase I/II.
Anti–GM-CSF/recettore: otilimab in estensioni a lungo termine non ha mostrato nuovi safety signals ma, per efficacia non convincente, lo sviluppo nell’ARE è stato interrotto — pur lasciando aperta la biologia del pathway.
Target stromali (FLS): strategie anti-FAPα/CDH11 o sottotipi fibroblastici THY1^+ sono in sviluppo preclinico/early, con potenziale di combinazione per ridurre recidive e danno strutturale.
Verso la medicina di precisione
Circa il 30–40% dei pazienti non risponde in maniera soddisfacente ai trattamenti standard. L’obiettivo è quindi superare l’approccio “trial and error” per arrivare a terapie personalizzate, guidate da biomarcatori clinici, molecolari e tissutali. Per esmpio, la distinzione tra ACPA-positivi e ACPA-negativi è ormai riconosciuta come clinicamente rilevante. I soggetti ACPA+ hanno un decorso più aggressivo, maggiore erosività e rispondono meglio a farmaci che modulano l’immunità adattativa (rituximab, abatacept).
La combinazione di biopsia sinoviale mini-invasiva + single-cell multi-omica + imaging spaziale sta maturando per stratificare i pazienti (CETAPs) e allocare il biologico/targeted più adatto (es. fenotipi “B/T-rich” → abatacept/rituximab; “fenotipo meloide” → anti-IL-6/anti-TNF), con studi prospettici in corso. Con l’avvento dell’Intelligenza Artificiale nella medicina, infine, sono stati sviluppati anche algoritmi predittivi basati su intelligenza artificiale che integrano dati clinici, multi-omici e imaging per suggerire la migliore scelta terapeutica.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
Qian H et al. Arthritis Res Ther. 2024; 26(103).
Ermencheva P et al. Microorganisms 2024; 12(7):1387.
Wallace BI et al. Curr Opin Rheumatol. 2024 ;36(3):235.
Edalat SG et al. iScience 2024 Apr 10; 27(6):109707.
Zhang F, Jonsson AH et al. Nature. 2023; 623:616-624.
Chen N, Fan B et al. Arthritis Res Ther. 2022; 24(1):215.
Kim HJ et al. Annals Rheum Dis. 2021; 80:1030–1037.
Alivernini S et al. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16:348-58.
