venerdì, Luglio 12, 2024

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Obesità, asma e depressione diretti verso l’Alzheimer: l’infiammazione cronica è il vero movente ultimo

Background

Il morbo di Alzheimer, l’obesità e la depressione sono le tre crisi sanitarie globali più diffuse. Stime recenti suggeriscono che entro il 2050 a oltre 150 milioni di persone verrà diagnosticata la malattia di Alzheimer. La depressione colpisce oltre 300 milioni di individui ed è la principale causa di perdita di anni di vita produttiva e disabilità. Anche l’obesità sta rapidamente diventando un’epidemia di salute globale, con quasi il 36% e il 38% di uomini e donne in tutto il mondo, rispettivamente, considerati in sovrappeso o obesi. Queste tre malattie sono anche interconnesse, con la depressione nella prima o mezza età che è un fattore di rischio per il morbo di Alzheimer e negli ultimi anni è un prodromo o una manifestazione precoce del morbo di Alzheimer. Anche la relazione tra depressione e obesità è complessa, con l’obesità che porta alla depressione concomitante e la depressione che aumenta il rischio di obesità. L’obesità di mezza età è anche un fattore di rischio indipendente per il morbo di Alzheimer. Infatti, lo stato infiammatorio dell’obesità è legato alla fisiopatologia della depressione e del morbo di Alzheimer.

Meccanismi della neuroinfiammazione

L’infiammazione cronica può anche contribuire alla disregolazione immunitaria legata alla disbiosi del microbiota intestinale, ai cambiamenti metabolici o alle interazioni della patologia amiloide che portano alla neuroinfiammazione. Si ritiene che l’infiammazione cronica associata all’obesità influisca sul sistema nervoso centrale, portando successivamente al declino cognitivo e alla neurodegenerazione. La neuroinfiammazione guidata dall’obesità può verificarsi attraverso vari meccanismi. Ad esempio, le citochine proinfiammatorie come l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) potrebbero portare alla secrezione dell’ormone adrenocorticotropo e attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, portando successivamente a ipercortisolemia, dendritica atrofia, apoptosi neuronale e gliosi reattiva.

Le diete ricche di grassi sono state anche collegate all’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e alla disbiosi del microbioma intestinale. Precedenti studi in vivo hanno dimostrato che le diete ricche di grassi ostacolano la neurogenesi riducendo l’espressione dell’acido ribonucleico sia non codificante (ncRNA) che di quello codificante (RNA messaggero o mRNA) necessari per la neurogenesi. Le diete ricche di grassi riducono anche la segnalazione intracellulare del calcio, diminuiscono i livelli del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e aumentano i livelli di segnalazione della proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMPK) dell’ippocampo, portando così a una diminuzione della neurogenesi.

I modelli animali di obesità hanno anche dimostrato un aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB). Ciò consente alle citochine infiammatorie di entrare nell’ipotalamo, aumentando così i livelli di leptina e insulina per causare infine l’attivazione cronica della microglia. Lo stress ossidativo mediato dall’obesità è un segno distintivo della depressione e del morbo di Alzheimer. La produzione indotta dall’obesità di specie reattive dell’ossigeno (ROS) a causa della disfunzione mitocondriale può alterare la funzione sinaptica e il trasporto assonale, che è esacerbato dai ROS prodotti dalle placche beta-amiloidi. La neuroinfiammazione correlata all’obesità e l’insulino-resistenza possono anche contribuire alla fisiopatologia della depressione e del morbo di Alzheimer.

I possibili meccanismi di questa associazione includono l’attivazione di astrociti e microglia in sottotipi neurotossici e l’interruzione del percorso della proteina chinasi GSK-3 che è essenziale per la plasticità sinaptica e la neurogenesi. L’associazione tra obesità e rischio di malattia di Alzheimer è complessa, poiché l’obesità di mezza età è collegata a un rischio più elevato di sviluppare la malattia di Alzheimer. Comparativamente, l’adiposità sana non sembra avere un impatto sulla disregolazione metabolica negli anziani e ha dimostrato di avere effetti neuroprotettivi. La perdita di peso tra gli anziani è stata anche collegata al declino cognitivo negli anziani ed è riconosciuta come un potenziale indicatore del declino cognitivo nella malattia di Alzheimer.

Associazione immunologica fra obesità ed asma

L’asma e l’obesità sono malattie infiammatorie comuni che sono mediate da specifiche caratteristiche immunologiche. Ad esempio, l’asma è associata alla risposta Th2, mentre l’obesità è associata al profilo Th1/Th17. Quando queste caratteristiche immunologiche sono combinate, le reazioni asmatiche più gravi si verificano con maggiore frequenza. Recentemente, le alterazioni delle caratteristiche immunologiche, in relazione all’obesità e all’asma, sono state collegate ai cambiamenti del microbioma di un individuo. L’asma è una malattia infiammatoria cronica dei polmoni, con sintomi comuni associati a questa malattia che includono respiro sibilante, tosse, oppressione toracica e mancanza di respiro. L’infiammazione cronica può causare la perdita progressiva della funzione polmonare, come avviene nella broncopatia cronica (BPCO).

Secondo un recente rapporto, il 18% della popolazione mondiale è affetto da asma. L’asma atopico è la forma più comune della malattia, che ha una forte predisposizione genetica a produrre grandi quantità di immunoglobulina E antigene-specifica (IgE) in risposta agli allergeni. Quando esposti ad allergeni, le allarmine come la linfopoietina timica stromale (TSLP), l’interleuchina 25 (IL-25) e IL-33, vengono prodotte in soggetti vulnerabili. Successivamente, queste allarmine attivano le cellule linfoidi innate (ILC)2, le cellule dendritiche (DC), i basofili e i mastociti. Le cellule DC portatrici di antigene si traslocano nei linfonodi innescando i linfociti T helper vergini (Th)2, che producono citochine come IL-4, IL-5 e IL-13, così come le cellule T helper follicolari (Tfh).

In definitiva, questi eventi trasformano le IgM in IgE da parte delle cellule B. I mastociti sono rivestiti da IgE, che degranulano alla successiva esposizione all’allergene. Le citochine prodotte dall’attivazione delle cellule Th2 e dei mastociti causano broncocostrizione, ipersecrezione di muco e reclutamento di eosinofili. Esposizioni successive causano danni ai tessuti e perdita graduale della funzione polmonare. L’obesità è un accumulo anomalo di grasso, descritto da un indice di massa corporea (BMI) uguale o superiore a 30 kg/m2. Diversi studi di meta-analisi hanno mostrato un’associazione positiva tra obesità e gravità dell’asma. L’obesità non solo accelera gli episodi ricorrenti di asma, ma diminuisce anche la risposta alla terapia convenzionale.

Fattori ambientali connessi ad asma ed obesità

Sebbene diversi fattori ambientali siano associati allo sviluppo dell’obesità e dell’asma, sono stati scoperti anche importanti fattori genetici per queste malattie. Ad esempio, i polimorfismi del recettore β3-adrenergico, che si trova nel tessuto adiposo, sono stati collegati all’obesità ea gravi sintomi asmatici. Un altro fattore associato all’incidenza di obesità e asma sono gli aplotipi del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. In particolare, le caratteristiche strutturali di un corpo obeso implicano anche la fisiologia delle vie respiratorie. L’accumulo di grasso nell’addome e nel torace riduce le funzioni polmonari inibendo la mobilità del diaframma. Aumenta anche la pressione pleurica e riduce la compliance polmonare. Oltre ai fattori genetici e meccanici, il fumo, l’inquinamento atmosferico, le infezioni virali, l’età, il sesso e l’obesità, influenzano l’incidenza dell’asma. Pertanto, l’obesità può essere considerata un fattore di rischio per l’asma.

Asma, obesità e il ruolo del microbiota

Diversi studi hanno ipotizzato che l’esposizione ai microrganismi riduca il rischio di malattie allergiche. Infatti, l’esposizione precoce alle endotossine batteriche porta allo sviluppo di atopia e sensibilizzazione, che protegge un individuo dalle reazioni allergiche. Un gran numero di microbi è ospitato nei tessuti dell’ospite (microbiota) che hanno una relazione simbiotica con l’ospite. Bacteroidetes e Firmicutes sono i principali gruppi di batteri che si trovano nelle cellule ospiti, oltre ad altri phyla batterici tra cui Fusobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia e Proteobacteria. Questi batteri svolgono un ruolo chiave nel metabolismo nutrizionale inducendo la maturazione del sistema immunitario, la modulazione dell’immunità e proteggendo l’ospite da agenti patogeni dannosi.

Le diete ricche di grassi saturi e carboidrati, così come quelle povere di fibre, causano uno squilibrio microbico (disbiosi), che aumenta il rischio di malattie infiammatorie tra cui asma e obesità. Tali diete riducono prevalentemente Bacteroidetes, che è un’importante fonte di acidi grassi a catena corta, e aumentano i Firmicutes, il che influenza l’infiammazione sistemica di basso grado e l’endotossiemia. L’obesità materna è stata fortemente collegata con l’incidenza dell’asma infantile. L’obesità materna compromette lo sviluppo polmonare nel feto riducendo la sintesi di glucocorticoidi fetali, un componente essenziale per la maturazione polmonare e la struttura degli alveoli del feto. Inoltre, i neonati di madri obese mostrano un aumento dei livelli di leptina e di proteina C-reattiva nel sangue del cordone ombelicale, che è stato anche associato ad un aumentato rischio di asma.

Anche la massa muscolare ha il suo impatto: ma come?

Alti livelli di massa muscolare magra potrebbero proteggere dalla malattia di Alzheimer, suggerisce un ampio studio pubblicato sulla rivista BMJ Medicine. Livelli più bassi di massa muscolare magra sono stati anche associati a un aumentato rischio di malattia, ma non è chiaro se questo possa precedere o succedere a una diagnosi. Per cercare di scoprirlo, i ricercatori hanno utilizzato la randomizzazione mendeliana, una tecnica che utilizza varianti genetiche come proxy per un particolare fattore di rischio (in questo caso la massa muscolare magra) per ottenere prove genetiche a sostegno del rischio di malattia di Alzheimer da ampie coorti di partecipanti (es. UK BioBank e altri). La bioimpedenza (una corrente elettrica che scorre a velocità diverse attraverso il corpo a seconda della sua composizione) è stata utilizzata per stimare la massa muscolare magra e il tessuto adiposo nelle braccia e nelle gambe.

Circa 584 varianti genetiche sono state associate alla massa muscolare magra; nessuno era localizzato nella regione del gene APOE che è associata alla vulnerabilità al morbo di Alzheimer. Queste varianti genetiche combinate hanno spiegato il 10% della differenza nella massa muscolare magra nelle braccia e nelle gambe dei partecipanti allo studio. In media, una massa muscolare magra più alta (geneticamente proxy) era associata a una riduzione modesta, ma statisticamente robusta, del rischio di malattia di Alzheimer. La massa magra era anche associata a migliori prestazioni nei compiti cognitivi, ma questa associazione non spiegava l’effetto protettivo della massa magra sul rischio di malattia di Alzheimer. Né il grasso corporeo, aggiustato per la massa magra, era associato al rischio di malattia di Alzheimer, ma era associato a prestazioni cognitive più scarse.

Interventi e prospettive future

Gli scienziati non sono ancora in grado di spiegare se l’aumento della massa magra possa invertire la patologia della demenza di Alzheimer nei pazienti con malattia preclinica o decadimento cognitivo lieve. Certo è che la neuro-infiammazione ha il suo ruolo causale: è anche dimostrato che le citochine e le adipochine prodotte dal tessuto adiposo contribuiscono sia alla neuroinfiammazione che alla perdita di proteine dal muscolo, specialmente con l’avanzare dell’età (sarcopenia). Ed è anche dimostrato che l’esercizio fisico costante o comunque disciplinato nell’età adulta, contribuisce sia a migliorare la cognitività che a rallentare la perdita di forza, massa e di tono muscolare. Ma potrebbe non essere tutto.

La vitamina D è un ormone fondamentale per la salute muscoloscheletrica e ossea. La principale fonte di vitamina D è la sintesi della pelle dopo l’esposizione alla luce ultravioletta B (UVB). La vitamina D è stata collegata a malattie croniche come tumori, malattie cardiovascolari e diabete, come rilevato da studi prospettici e osservazionali. Le persone anziane con carenza di vitamina D avevano più frequentemente livelli di infiammazione più elevati in base ai loro livelli di proteina C-reattiva (PCR), oltre ad alcune citochine infiammatorie menzionate come l’IL-6. Tuttavia, livelli sufficienti di vitamina D erano collegati a concentrazioni ridotte di PCR, anche dopo aver tenuto conto delle variabili di rischio convenzionali.

Pertanto, l’ottimizzazione dei livelli di vitamina D al di sopra dei livelli carenti può essere un approccio efficiente, a basso costo e a basso rischio per controllare l’infiammazione nelle persone anziane che vivono in comunità (dove si verifica la maggiore incidenza di demenza senile). Precedenti indagini indicano che l’integrazione di vitamina D può ridurre l’infiammazione in alcuni contesti patologici. Poiché l’infiammazione è un importante mediatore patologico delle malattie croniche associate all’invecchiamento, la terapia/integrazione ciclica con vitamina D può essere un metodo di trattamento efficace per mitigare l’aumento del rischio di morbilità nelle popolazioni adulte più anziane.

Altri interventi maggiori che possono essere utilizzati per ridurre l’infiammazione associata all’obesità, al morbo di Alzheimer e alla depressione includono cambiamenti dello stile di vita come restrizioni dietetiche e caloriche e chirurgia bariatrica, oltre ad una maggiore attività fisica. Gli interventi farmacologici includono antidepressivi per ridurre la neuroinfiammazione, statine per ridurre l’iperlipidemia e successivamente abbassare i mediatori proinfiammatori, nonché specifici farmaci antinfiammatori tipo FANS per ridurre il rischio futuro. E quindi sarebbe necessario promuovere campagne mirate, per ridurre il carico di popolazione della demenza senile.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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