Le malattie allergiche, tra cui asma, dermatite atopica, rinite allergica e allergia alimentare, sono condizioni di salute croniche associate a significativa morbilità e mortalità in tutto il mondo. La prevalenza globale di asma e dermatite atopica nei bambini è aumentata significativamente negli ultimi tre decenni. Secondo l’OMS, l’asma da sola ha causato 455.000 decessi in tutto il mondo nel 2019. I fattori esterni che scatenano l’insorgenza di condizioni allergiche includono l’inquinamento, alcuni farmaci e alterazioni del microbiota intestinale. E’ noto come gli allergeni ambientali inducano le cellule epiteliali a rilasciare allarmine come la linfopoietina stromale timica (TSLP), IL-33 e IL-25.
Questi mediatori promuovono l’infiammazione di tipo 2 e la produzione di IgE specifiche per l’allergene. L’esposizione delle cellule umane agli allergeni ambientali innesca la produzione di mediatori pro-infiammatori e la stimolazione delle cellule immunitarie, portando alla produzione di immunoglobuline E (IgE) specifiche per l’allergene. Il cross-linking degli allergeni con le IgE sulla superficie delle cellule immunitarie rilascia istamina e leucotrieni all’interno dei granuli cellulari, che promuovono la risposta allergica attraverso la dilatazione delle arteriole, la permeabilità vascolare, il prurito e l’infiammazione allergica dovuti all’ulteriore reclutamento cellulare.
Dieci anni fa, uno studio clinico condotto nel Regno Unito ha dimostrato che i bambini esposti alle arachidi nei primi mesi di vita avevano un rischio ridotto di sviluppare un’allergia alle arachidi rispetto ai bambini che le evitavano. Ora, i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) hanno una probabile risposta al perché di ciò: le cellule Thetis. Questa classe di cellule immunitarie recentemente scoperta, descritta per la prima volta nel 2022, svolge un ruolo essenziale e precedentemente sconosciuto nella soppressione delle risposte infiammatorie al cibo. Inoltre, lo studio, condotto su modelli murini, indica una finestra critica nei primi mesi di vita per allenare il sistema immunitario a non reagire in modo eccessivo agli allergeni alimentari: quella che gli scienziati chiamano “tolleranza orale”.
Le cellule Thetis sono un tipo di cellule presentanti l’antigene, il cui compito è presentare sostanze estranee ad altre cellule immunitarie. Le cellule presentanti l’antigene devono educare il sistema immunitario. Queste cellule forniscono segnali che indicano al sistema immunitario di attaccare batteri e virus estranei, o lo istruiscono a tollerare proteine innocue presenti negli alimenti che mangiamo. Precedenti ricerche condotte dal Dott. Brown e dall’immunologo Alexander Rudensky, PhD, hanno identificato una finestra nella prima infanzia in cui un'”ondata di sviluppo” di cellule Thetis nell’intestino crea un’opportunità per lo sviluppo della tolleranza immunitaria. È stato precedentemente dimostrato che le cellule Thetis addestrano il sistema immunitario a non attaccare i batteri benefici presenti nell’apparato digerente.
Gli scienziati si sono quindi chiesti se queste cellule potessero essere importanti anche per prevenire le risposte infiammatorie al cibo e se la loro maggiore abbondanza durante la prima infanzia si traducesse in una maggiore protezione contro le allergie alimentari. Il nuovo studio ha scoperto che le cellule di Tetide non solo contribuiscono a mediare accordi di pace con i batteri “buoni”, ma anche con le proteine presenti negli alimenti che possono agire come allergeni, come le proteine Ara h delle arachidi (sebbene non siano state specificamente testate nello studio) o l’ovalbumina delle uova. Le cellule Thetis prendono il loro nome perché condividono tratti con due diversi tipi di cellule presentanti l’antigene: le cellule epiteliali midollari del timo e le cellule dendritiche, proprio come Tetide nella mitologia greca aveva la capacità di cambiare forma.
Il team di ricerca ha utilizzato una varietà di modelli murini geneticamente modificati per studiare la tolleranza orale. Hanno attaccato un colorante fluorescente all’ovalbumina, una proteina allergene presente nelle uova, per visualizzare quali cellule dell’intestino interagissero con essa – le stesse che regolano la tolleranza ai batteri intestinali sani – assorbissero la proteina. Questo ha permesso alle cellule Thetis di programmare un altro tipo di cellula immunitaria, le cellule T regolatrici, per sopprimere la risposta immunitaria alla proteina dell’uovo, comunicando essenzialmente all’organismo che era sicura. Sebbene le cellule Thetis potessero anche indurre tolleranza per tutta la vita, si è osservata una differenza significativa nella risposta immunitaria quando la proteina dell’uovo veniva introdotta in un secondo momento.
Il numero di linfociti T regolatori generati durante questa fase dello sviluppo nei topi giovani era circa otto volte superiore rispetto ai topi adulti. E una volta stabilita, questa tolleranza è duratura. Quando gli allergeni alimentari vengono introdotti precocemente, l’organismo riesce a frenare la risposta immunitaria in modo molto più deciso. Ma dopo questa fase evolutiva, quando sono presenti molte meno cellule Thetis, i freni non sono sempre sufficienti a contrastare gli effetti di altre cellule presentanti l’antigene che agiscono da acceleratore, spingendo il sistema immunitario a scatenare risposte infiammatorie alle proteine estranee. Gli scienziati ritengono che questa nuova comprensione meccanicistica della tolleranza alimentare apra nuove possibilità terapeutiche.
Sebbene lo studio attuale non abbia esaminato il processo di tolleranza orale negli esseri umani, altri ricercatori hanno dimostrato che le cellule Thetis nei topi e negli esseri umani sono estremamente simili. Oltre alla maggiore abbondanza di cellule Thetis durante la prima infanzia, il sottoinsieme di cellule Thetis che induce tolleranza, chiamato cellula Thetis IV, era molto raro al di fuori dei linfonodi intestinali. Inoltre, gettando nuova luce sul funzionamento delle cellule Thetis e su come partecipano allo sviluppo delle risposte immunitarie nelle prime fasi della vita, la Dott.ssa Brown e il suo laboratorio stanno ottenendo nuove informazioni su come possano influenzare la risposta immunitaria ai tumori della prima infanzia.
Conoscendo le nozioni passate, presenti e future su questi meccanismi, la prevenzione dell’insorgenza delle condizioni allergiche è fondamentale affinché i pazienti possano ottenere una qualità di vita da sufficiente o buona. Un’ultima revisione evidenzia i principali approcci primari, secondari e terziari per la prevenzione delle malattie allergiche. La prevenzione primaria si riferisce all’evitamento della sensibilizzazione agli allergeni. La prevenzione secondaria si riferisce alla prevenzione o alla riduzione dei sintomi nei soggetti già sensibilizzati. La prevenzione terziaria mira a evitare le esacerbazioni della malattia e a mantenere l’eliminazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento.
Prevenzione primaria
Allergia alimentare
L’introduzione precoce di alimenti allergenici è considerata la strategia più efficace per prevenire le reazioni allergiche alimentari in età adulta. Le evidenze esistenti suggeriscono fortemente che la prevalenza delle allergie alimentari (ad arachidi, latte vaccino, sesamo, merluzzo, uova o grano) può essere significativamente ridotta introducendo alimenti complementari intorno ai 6 mesi e alimenti allergenici prima degli 11 mesi. I dati dello studio Learning Early About Peanut (LEAP) mostrano una riduzione dell’86% dell’allergia alle arachidi tra i bambini ad alto rischio (quelli con allergia alle uova e/o eczema grave) che sono stati introdotti precocemente alle arachidi.
Altri metodi preventivi sviluppati per ridurre il rischio di allergia alimentare includono l’eliminazione dietetica di allergeni alimentari, integratori vitaminici, olio di pesce, probiotici, prebiotici, simbiotici e l’uso di emollienti. Tuttavia, la revisione osserva che le attuali evidenze provenienti da revisioni sistematiche sono molto incerte per questi interventi rivolti a madri e neonati e la loro efficacia preventiva rimane in gran parte non dimostrata. Inoltre, l’integrazione temporanea con latte artificiale a base di latte vaccino nella prima settimana di vita può aumentare il rischio di allergia al latte vaccino.
Asma allergico
Gli approcci di prevenzione dell’asma allergico si concentrano principalmente sulla prevenzione della sensibilizzazione alle IgE e degli effetti IgE-mediati nelle infezioni virali respiratorie. La prevenzione primaria mediante immunoterapia specifica è stata applicata in sicurezza nei bambini; tuttavia, questa terapia non è riuscita a esercitare effetti allergene-specifici sulle nuove sensibilizzazioni. L’anticorpo monoclonale anti-IgE, omalizumab, ha mostrato risultati promettenti nel ridurre la progressione delle malattie allergiche. L’omalizumab è attualmente in fase di studio nei bambini di età tra 2 e 3 anni ad alto rischio (definiti come quelli con respiro sibilante ricorrente e sensibilizzazione alle IgE, con atopia in un parente di primo grado) attraverso lo studio Preventing Asthma in High-risk Kids (PARK) per valutarne il ruolo nel ritardare o prevenire lo sviluppo dell’asma.
Dermatite atopica
L’esposizione agli allergeni, la riduzione al minimo dell’infiammazione cutanea e il rafforzamento della barriera epiteliale cutanea sono gli approcci più ampiamente utilizzati per prevenire la dermatite atopica. Anche l’applicazione di emollienti sulla pelle è stata ampiamente studiata nella dermatite atopica. Tuttavia, la maggior parte delle prove esistenti indica che gli emollienti non sono utili nella prevenzione dell’eczema nelle popolazioni ad alto rischio. Studi importanti, come il Barrier Enhancement for Eczema Prevention (BEEP) e lo STOP-AD, non hanno mostrato alcuna riduzione significativa dell’incidenza dell’eczema e hanno rilevato tassi più elevati di infezioni cutanee nei gruppi trattati con emollienti. La revisione osserva inoltre che l’uso di emollienti può aumentare il rischio di allergie alimentari, probabilmente a causa del trasferimento transcutaneo di allergeni.
Al contrario, è stato riscontrato che gli emollienti aumentano il rischio di infezioni cutanee e allergie alimentari, probabilmente a causa del trasferimento transcutaneo di allergeni. Le attuali strategie per prevenire la dermatite atopica includono un’alimentazione sana durante la gravidanza per migliorare la funzionalità del microbiota intestinale e ridurre l’infiammazione, un uso attento di antibiotici nella prima infanzia per sostenere il microbiota intestinale, l’allattamento al seno esclusivo fino ai 4-6 mesi di età e un’attenta valutazione del parto cesareo, in quanto può aumentare il rischio di allergie cutanee nei soggetti con una storia familiare di atopia. Un altro approccio promettente in fase di studio è l’uso della tecnologia di editing genetico, in particolare CRISPR, per modificare geni correlati alle allergie come CYP11A1, che è in fase di studio per il suo potenziale ruolo nell’allergia alle arachidi.
Prevenzione secondaria
Allergia alimentare
L’immunoterapia orale, introdotta precocemente, ha mostrato risultati promettenti nel migliorare la tolleranza alle proteine del latte vaccino e alle arachidi nei bambini sensibilizzati, senza scatenare gravi eventi avversi. In uno studio, il 98% dei neonati con allergia al latte vaccino ha raggiunto la tolleranza dopo diversi mesi di immunoterapia orale, senza segnalazioni di gravi eventi avversi. Inoltre, è ora disponibile l’immunoterapia orale (AR101/Palforzia) approvata dalla FDA per l’allergia alle arachidi nei bambini fortemente allergici di età compresa tra 4 e 17 anni, e altre forme di immunoterapia, come l’immunoterapia epicutanea e sublinguale, sono in fase di studio.
Asma allergico
L’immunoterapia allergica è il metodo più efficace di prevenzione secondaria per l’asma allergico. Le evidenze esistenti suggeriscono che l’immunoterapia sottocutanea e sublinguale riduce efficacemente lo sviluppo di asma nei pazienti con rinocongiuntivite allergica. Una meta-analisi dell’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica (EAACI) e studi successivi hanno dimostrato una riduzione a breve termine del rischio di sviluppo di asma dopo il completamento dell’immunoterapia allergica.
Dermatite atopica
Gli approcci di prevenzione secondaria nella dermatite atopica si concentrano principalmente sulla protezione della barriera cutanea. L’eliminazione di sostanze irritanti cutanee, come saponi, detergenti, cosmetici e profumi, può contribuire a proteggere la barriera cutanea e a ridurre sudorazione, prurito e risposte allo stress. Alcuni studi di minori suggeriscono un beneficio parziale degli emollienti nei neonati ad alto rischio, anche se i risultati complessivi restano incoerenti.
Prevenzione terziaria
Allergia alimentare
Gli approcci di prevenzione terziaria mirano a ridurre il rischio di reazioni allergiche gravi e potenzialmente letali (anafilassi) nei pazienti con allergie alimentari. La strategia standard consiste nell’evitare gli allergeni per tutta la vita, accompagnata dall’uso di un autoiniettore di adrenalina, che può essere difficile da implementare correttamente e con cautela. L’immunoterapia specifica, inclusa l’immunoterapia orale e sublinguale, ha mostrato risultati promettenti nell’aumentare i livelli di tolleranza. Tuttavia, queste terapie sono associate a un aumento del rischio di reazioni avverse sistemiche, che contrasta con l’obiettivo della prevenzione terziaria delle allergie alimentari.
Il trattamento con omalizumab ha mostrato risultati promettenti nell’innalzare la soglia delle reazioni anafilattiche. Uno studio di fase 3 del 2024 ha dimostrato che il 67% dei bambini trattati con omalizumab poteva tollerare 600 mg di proteine di arachidi, rispetto a solo il 7% nel gruppo placebo. Un’altra strategia, nota come “scala alimentare”, prevede l’introduzione di forme di allergeni cotte al forno e progressivamente meno elaborate, come latte o uova. Questo approccio si è dimostrato promettente nel favorire in modo sicuro la tolleranza nei bambini con allergie.
Asma allergico
La prevenzione terziaria mira a prevenire le riacutizzazioni dell’asma e a garantire l’eliminazione prolungata dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. L’immunoterapia specifica con omalizumab, mepolizumab, benralizumab, reslizumab, dupilumab e tezepelumab ha mostrato risultati promettenti nella prevenzione delle riacutizzazioni dell’asma. Studi di real-world, come il “Real-world Effectiveness in Allergy Immunotherapy” e una coorte tedesca di 40.000 pazienti, hanno confermato che l’immunoterapia specifica riduce significativamente le riacutizzazioni. Queste terapie hanno anche dimostrato di ridurre i ricoveri ospedalieri e l’uso di farmaci, come confermato da studi di real-world e da ampi studi di coorte.
Dermatite atopica
La prevenzione terziaria nella dermatite atopica si concentra sul trattamento topico e sistemico per prevenire le riacutizzazioni e la progressione della malattia. I corticosteroidi topici, incluso il fluticasone, sono altamente efficaci nel migliorare e mantenere gli esiti della dermatite atopica multipla. Anche alcune immunoterapie allergiche e terapie biologiche hanno mostrato risultati promettenti nel ridurre la gravità della malattia, sebbene l’efficacia a lungo termine e il rapporto costo-efficacia siano ancora in fase di studio. I trattamenti biologici, come dupilumab e omalizumab, si sono dimostrati efficaci nei pazienti giovani, migliorando sostanzialmente la gravità della malattia.
Le terapie sperimentali includono inibitori delle Janus chinasi (JAK), probiotici topici e anticorpi monoclonali a emivita prolungata contro l’IL-13, attualmente in fase di sperimentazione clinica. L’immunoterapia contro gli acari della polvere domestica (HDM) ha dimostrato efficacia nella dermatite atopica da moderata a grave, con approcci sia sottocutanei che sublinguali che dimostrano un beneficio clinico. Studi in corso stanno esplorando combinazioni come l’immunoterapia sublinguale con omalizumab e la terapia a base di erbe cinesi combinata con l’immunoterapia orale multi-alimento per migliorare l’efficacia e la sicurezza nella gestione delle allergie.
Riepilogo
I dati complessivi di questo articolo evidenziano la complessità molecolare delle malattie allergiche e l’importanza di un approccio a strati primario, secondario e terziario come strategia di prevenzione. La ricerca continua sulle terapie alternative, come l’editing genetico e i trattamenti combinati, potrebbe offrire nuove prospettive per la prevenzione e il trattamento delle allergie, sebbene queste siano ancora in fase iniziale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scinetifiche
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